Una piattaforma sviluppata dalla University of Southern California consente di coltivare e modificare geneticamente le cellule progenitrici dei macrofagi, aprendo nuove prospettive nella medicina personalizzata
Negli ultimi quindici anni l’immunoterapia ha profondamente trasformato l’oncologia. Gli anticorpi monoclonali, gli inibitori dei checkpoint immunitari e soprattutto le cellule CAR-T hanno dimostrato che il sistema immunitario può essere addestrato a riconoscere e distruggere le cellule tumorali.
Tuttavia, questi approcci hanno evidenziato anche importanti limiti. Le CAR-T hanno ottenuto risultati straordinari soprattutto nei tumori del sangue, mentre nei tumori solidi la loro efficacia rimane spesso modesta. Il microambiente tumorale, infatti, rappresenta una vera e propria barriera biologica capace di disattivare le cellule immunitarie e favorire la crescita del tumore.
Una ricerca pubblicata sulla rivista Cell dai ricercatori della University of Southern California (USC) propone ora un cambio di paradigma: invece di modificare i linfociti T, utilizzare come arma terapeutica i macrofagi, le cellule sentinella dell’immunità innata.
I grandi spazzini dell’organismo
I macrofagi sono tra le cellule più versatili del sistema immunitario.
Il loro nome deriva dal greco makrós (grande) e phagein (mangiare), perché sono specializzati nella fagocitosi, il processo mediante il quale inglobano batteri, virus, cellule morte e detriti cellulari.
La loro funzione, tuttavia, va ben oltre la semplice eliminazione dei rifiuti biologici.
Essi infatti:
- presentano gli antigeni ai linfociti T;
- secernono citochine infiammatorie;
- coordinano la risposta immunitaria;
- regolano la riparazione dei tessuti;
- partecipano alla sorveglianza antitumorale.
Sono, in altre parole, i principali direttori d’orchestra dell’immunità innata.
Quando il tumore li trasforma in alleati
Paradossalmente, molti tumori imparano a sfruttare proprio i macrofagi.
Le cellule neoplastiche rilasciano molecole capaci di riprogrammarli verso un fenotipo immunosoppressivo, noto come M2, che favorisce:
- crescita tumorale;
- formazione di nuovi vasi sanguigni;
- soppressione dei linfociti T;
- diffusione metastatica.
Questi macrofagi vengono definiti Tumor-Associated Macrophages (TAM) e rappresentano uno dei principali ostacoli alle moderne immunoterapie.
L’idea dei ricercatori americani è stata quindi quella di creare macrofagi geneticamente programmati affinché resistano alla riprogrammazione operata dal tumore e mantengano una potente attività antitumorale.
Le cellule progenitrici GMP
Il punto di partenza della ricerca non sono stati i macrofagi maturi, bensì i loro precursori.
Nel midollo osseo esistono infatti cellule chiamate Granulocyte-Monocyte Progenitors (GMP), progenitori mieloidi capaci di generare:
- monociti;
- macrofagi;
- granulociti.
Queste cellule rappresentano una fase molto precoce dello sviluppo del sistema immunitario e conservano ancora una notevole plasticità biologica.
Proprio questa caratteristica le rende particolarmente adatte all’ingegneria genetica.
Coltivarle senza farle maturare
Uno dei principali ostacoli alla loro utilizzazione terapeutica consisteva nella difficoltà di mantenerle in coltura.
Normalmente le GMP differenziano rapidamente trasformandosi in cellule immunitarie mature.
Lo studio pubblicato su Cell descrive invece un cocktail di molecole capace di bloccare temporaneamente questo processo.
Le cellule possono così essere espanse per lunghi periodi mantenendo:
- identità molecolare;
- stabilità genetica;
- capacità proliferativa;
- potenziale differenziativo.
In pratica i ricercatori hanno realizzato una sorta di “fabbrica cellulare” dalla quale ottenere grandi quantità di progenitori pronti per essere modificati geneticamente.
Una piattaforma programmabile
Il vero punto di forza della nuova tecnologia è la possibilità di intervenire geneticamente sulle GMP prima che diventino macrofagi.
Le cellule possono essere progettate per:
- riconoscere specifici antigeni tumorali;
- produrre citochine antitumorali;
- resistere ai segnali immunosoppressivi;
- attivare altre cellule immunitarie.
Una volta infuse nell’organismo, le GMP completano naturalmente il proprio sviluppo trasformandosi in macrofagi funzionali già programmati contro il tumore.
Un effetto che va oltre i macrofagi
L’aspetto forse più interessante dello studio riguarda il ruolo centrale svolto dai macrofagi nel coordinare l’intera risposta immunitaria.
Essi non agiscono infatti da soli.
Attraverso la presentazione dell’antigene e la produzione di citochine possono attivare:
- linfociti T citotossici;
- cellule Natural Killer;
- cellule dendritiche;
- altre popolazioni mieloidi.
L’effetto terapeutico potrebbe quindi estendersi ben oltre la semplice attività fagocitaria, trasformando il tumore in un ambiente nuovamente favorevole all’attivazione dell’intero sistema immunitario.
Perché questa strategia interessa i tumori solidi
Le CAR-T incontrano grandi difficoltà nel penetrare i tumori solidi.
I macrofagi, al contrario, fanno naturalmente parte del microambiente tumorale.
Essi migrano spontaneamente verso le masse neoplastiche richiamati da specifici segnali chimici.
Questa caratteristica potrebbe renderli vettori ideali per trasportare molecole terapeutiche direttamente all’interno del tumore, raggiungendo aree spesso inaccessibili ad altre cellule immunitarie.
Oltre l’oncologia
Secondo gli autori, la piattaforma GMP potrebbe trovare applicazione anche in altri settori della medicina.
La possibilità di produrre in laboratorio progenitori mieloidi geneticamente modificati apre prospettive nella terapia di:
- malattie infiammatorie croniche;
- patologie autoimmuni;
- infezioni persistenti;
- medicina rigenerativa;
- malattie rare del sistema immunitario.
Inoltre il sistema costituisce un nuovo modello sperimentale per studiare i meccanismi che regolano il differenziamento delle cellule staminali ematopoietiche.
Le sfide ancora aperte
Come ogni nuova terapia cellulare, anche questa dovrà affrontare numerosi passaggi prima dell’applicazione clinica.
Occorrerà verificare:
- la stabilità genetica delle cellule dopo l’espansione;
- la sicurezza dell’ingegnerizzazione;
- la durata della risposta terapeutica;
- il rischio di effetti immunologici indesiderati;
- la produzione su scala industriale secondo gli standard GMP (Good Manufacturing Practice).
Questi aspetti saranno determinanti per il trasferimento della tecnologia dagli studi sperimentali alla pratica clinica.
Una nuova visione dell’immunoterapia
Negli ultimi anni l’immunoterapia ha dimostrato che il sistema immunitario può essere trasformato in un potente alleato contro il cancro.
La piattaforma sviluppata dalla University of Southern California amplia ulteriormente questo concetto. Non si limita a potenziare cellule già mature, ma interviene a monte del loro sviluppo, modificando progenitori che possono essere espansi, programmati e successivamente differenziati in macrofagi altamente specializzati.
È un approccio che unisce biologia delle cellule staminali, ingegneria genetica e immunologia in un’unica strategia terapeutica.
Se i risultati sperimentali saranno confermati dagli studi clinici, potremmo assistere alla nascita di una nuova generazione di immunoterapie cellulari, capaci non solo di colpire direttamente il tumore, ma anche di riprogrammare l’intero ecosistema immunitario che lo circonda.
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