Un ampio studio internazionale mostra che la secrezione ormonale non è sempre stabile e identifica un gruppo di pazienti esposto a un maggiore rischio di peggioramento dell’ipertensione
Un tumore benigno del surrene può rimanere invariato nelle dimensioni e nell’aspetto, ma non necessariamente nel suo comportamento ormonale. La quantità di cortisolo prodotta può infatti modificarsi nel corso degli anni, passando da valori considerati normali a una condizione di eccesso lieve, oppure seguendo il percorso inverso.
È quanto emerge da un ampio studio internazionale pubblicato nel luglio 2026 su The Lancet Diabetes & Endocrinology, al quale hanno contribuito anche ricercatori dell’Università di Torino. La ricerca mette in discussione l’idea, a lungo diffusa nella pratica clinica, che una singola valutazione ormonale eseguita al momento della diagnosi sia sufficiente a descrivere stabilmente il profilo di un paziente con adenoma surrenalico benigno.
Lo studio, coordinato nell’ambito dell’European Network for the Study of Adrenal Tumors, ENSAT, ha coinvolto 2.525 pazienti assistiti in 25 centri specialistici di 14 Paesi. Il periodo mediano di osservazione è stato di 80 mesi, vale a dire circa sei anni e otto mesi, con alcuni pazienti seguiti molto più a lungo.
Che cosa sono gli incidentalomi del surrene
I surreni sono due piccole ghiandole poste sopra i reni. Producono diversi ormoni indispensabili per l’organismo, tra cui il cortisolo, l’aldosterone e le catecolamine.
Con la crescente diffusione della tomografia computerizzata e della risonanza magnetica, è diventato sempre più frequente individuare casualmente una massa surrenalica durante esami eseguiti per altri motivi. Queste lesioni vengono definite “incidentalomi surrenalici”.
Nella maggior parte dei casi si tratta di adenomi benigni, privi cioè della capacità di invadere i tessuti circostanti o di produrre metastasi. La benignità anatomica, tuttavia, non equivale sempre a una completa innocuità funzionale. Alcuni adenomi possono infatti produrre cortisolo in modo parzialmente indipendente dai normali sistemi di regolazione dell’organismo.
Questa condizione è denominata secrezione autonoma lieve di cortisolo, o MACS, dall’espressione inglese mild autonomous cortisol secretion. Non provoca necessariamente i segni classici e facilmente riconoscibili della sindrome di Cushing, ma può contribuire in maniera più discreta all’insorgenza o al peggioramento di ipertensione, diabete di tipo 2, obesità e alterazioni dei grassi nel sangue. Le linee guida europee raccomandano per questo una valutazione clinica e l’esecuzione del test di soppressione con un milligrammo di desametasone nei pazienti con incidentaloma surrenalico.
Il test con desametasone
Per valutare se la produzione di cortisolo sia correttamente regolata, i medici utilizzano generalmente il test di soppressione notturna con desametasone.
Il paziente assume alla sera un milligrammo di desametasone, un glucocorticoide sintetico che, in condizioni normali, comunica all’ipofisi e al surrene che nell’organismo sono già presenti quantità sufficienti di ormoni corticosteroidei. La mattina successiva viene misurato il cortisolo nel sangue.
In una persona con normale regolazione ormonale, il cortisolo dovrebbe ridursi nettamente. Quando, invece, la concentrazione rimane superiore alla soglia prevista, è possibile che una formazione surrenalica stia producendo l’ormone con un certo grado di autonomia.
I ricercatori hanno analizzato i risultati di test ripetuti nel tempo, classificando i pazienti in base alla persistenza o alla variazione del loro profilo: cortisolo sempre soppresso, eccesso lieve persistente oppure passaggio da una categoria all’altra.
Un paziente su cinque cambia profilo
Il risultato più importante riguarda proprio la variabilità nel tempo. In 563 dei 2.525 pazienti, pari al 22,3 per cento del campione, il risultato del test con desametasone è cambiato abbastanza da determinare una diversa classificazione diagnostica.
In altre parole, oltre un paziente su cinque non ha mantenuto lo stesso profilo di secrezione del cortisolo durante il periodo di osservazione. La maggior parte delle variazioni si è verificata nei primi tre anni dopo la valutazione iniziale.
Il dato è rilevante perché suggerisce che la funzionalità endocrina di un adenoma surrenalico non debba essere necessariamente considerata una caratteristica immutabile. Un paziente inizialmente classificato come non secernente può sviluppare nel tempo una secrezione autonoma lieve; allo stesso modo, un risultato alterato può successivamente normalizzarsi.
Lo studio non dimostra che tutti i pazienti debbano sottoporsi automaticamente e indefinitamente a controlli ormonali annuali. Indica però che la decisione di non ripetere mai il test potrebbe non essere appropriata in ogni situazione, soprattutto quando compaiono o peggiorano ipertensione, diabete, aumento di peso o altre condizioni cardiometaboliche.
Le linee guida europee del 2023 sconsigliano generalmente la ripetizione sistematica degli esami ormonali nei pazienti con valutazione iniziale normale, a meno che non compaiano nuovi segni di attività endocrina o un peggioramento di patologie come ipertensione e diabete. I nuovi risultati non cancellano questa raccomandazione, ma forniscono elementi che potranno contribuire a renderla più selettiva e personalizzata.
Il rischio maggiore nell’eccesso persistente
Non tutte le oscillazioni del cortisolo hanno mostrato lo stesso significato clinico. Il gruppo più vulnerabile era costituito dai pazienti nei quali la secrezione autonoma lieve rimaneva presente nei diversi controlli.
Rispetto ai soggetti con cortisolo costantemente soppresso dopo desametasone, quelli con MACS persistente presentavano un tasso di peggioramento dell’ipertensione superiore del 34 per cento. Inoltre, mostravano un carico cardiometabolico complessivamente più elevato.
L’espressione “carico cardiometabolico” descrive la presenza combinata di più fattori di rischio, come pressione arteriosa elevata, obesità, diabete di tipo 2 e alterazioni del colesterolo. Quando queste condizioni si sommano, aumenta la probabilità di sviluppare nel tempo complicanze cardiovascolari quali infarto, ictus e scompenso cardiaco.
La differenza osservata non è soltanto statistica. Secondo le stime dello studio, nell’arco di dieci anni i pazienti con eccesso persistente di cortisolo trascorrono mediamente circa due anni in meno senza un peggioramento dell’ipertensione rispetto ai pazienti con secrezione costantemente normale.
Il cortisolo può contribuire all’aumento della pressione attraverso diversi meccanismi: favorisce la sensibilità dei vasi sanguigni agli stimoli vasocostrittori, influenza l’equilibrio di sodio e acqua, modifica il metabolismo del glucosio e può promuovere l’accumulo di grasso viscerale. Anche un eccesso modesto ma prolungato può quindi esercitare effetti clinici significativi, pur in assenza dell’aspetto tipico della sindrome di Cushing.
Non basta più una fotografia iniziale
Per molti anni la valutazione endocrinologica dell’incidentaloma è stata interpretata soprattutto come una fotografia scattata al momento della diagnosi: il paziente veniva classificato come affetto o meno da secrezione autonoma e il risultato tendeva a essere considerato relativamente stabile.
Il nuovo studio introduce una prospettiva diversa. Il comportamento ormonale appare più simile a un processo dinamico, che in una quota non trascurabile di pazienti può evolvere nel corso del tempo.
Questo non significa che ogni piccola variazione del cortisolo debba essere considerata pericolosa o debba condurre alla chirurgia. Il test può essere influenzato anche dall’aderenza all’assunzione del desametasone, dall’interazione con alcuni farmaci, da malattie concomitanti e dalla variabilità biologica e analitica.
Il risultato deve quindi essere interpretato nel contesto clinico complessivo, considerando l’andamento della pressione arteriosa, il controllo glicemico, il peso corporeo, i livelli di colesterolo, l’età, le condizioni generali e le caratteristiche radiologiche della massa.
Monitorare la persona, non soltanto il tumore
La principale implicazione pratica riguarda il follow-up. Il controllo di un adenoma surrenalico non dovrebbe concentrarsi esclusivamente sulla crescita della lesione o sulla possibilità, generalmente bassa nelle formazioni radiologicamente benigne, che essa diventi maligna.
Occorre osservare anche l’evoluzione metabolica del paziente. Un’ipertensione che diventa più difficile da controllare, la comparsa di diabete, un aumento significativo del peso o un deterioramento del profilo lipidico possono rappresentare ragioni sufficienti per rivalutare la funzione ormonale.
Nei pazienti con eccesso persistente di cortisolo appare particolarmente importante intervenire precocemente sui fattori di rischio modificabili: controllo accurato della pressione, trattamento del diabete e delle dislipidemie, riduzione del peso quando necessario, attività fisica compatibile con le condizioni cliniche e abolizione del fumo.
In casi selezionati può essere presa in considerazione l’asportazione chirurgica del surrene interessato. La scelta, tuttavia, non dipende soltanto dal valore del cortisolo, ma richiede una valutazione multidisciplinare del rapporto tra benefici attesi e rischi dell’intervento.
I limiti dello studio
La ricerca presenta la forza di un campione molto ampio, internazionale e seguito per un periodo prolungato. Rimane però uno studio retrospettivo e osservazionale.
I pazienti non sono stati assegnati casualmente a differenti strategie di monitoraggio o trattamento. Inoltre, la frequenza dei controlli e alcune modalità cliniche potevano variare tra i centri partecipanti. Non è quindi possibile concludere che l’eccesso di cortisolo sia l’unica causa diretta del peggioramento dell’ipertensione né stabilire, sulla base di questi dati, quale sia l’intervallo ideale per ripetere il test.
È anche possibile che i pazienti con condizioni cliniche più complesse siano stati controllati più frequentemente, aumentando la probabilità di identificare variazioni ormonali.
Saranno necessari studi prospettici per verificare se una rivalutazione programmata del cortisolo migliori realmente la capacità di prevedere gli eventi cardiovascolari e consenta di scegliere più efficacemente chi può beneficiare di un trattamento specifico.
Verso un follow-up personalizzato
Il messaggio dello studio non è quello di medicalizzare indiscriminatamente tutti gli incidentalomi surrenalici, ma di superare una classificazione troppo rigida.
La secrezione di cortisolo può cambiare, soprattutto nei primi anni dopo la diagnosi. I pazienti con eccesso persistente sembrano costituire il sottogruppo a maggiore rischio cardiometabolico e meritano pertanto un’attenzione particolare.
La sfida sarà identificare criteri semplici e affidabili per distinguere chi può essere tranquillamente seguito con controlli clinici ordinari da chi necessita di una rivalutazione endocrinologica più ravvicinata.
La scoperta casuale di un adenoma surrenalico non deve generare allarmismo. Richiede però una visione di lungo periodo, nella quale il medico non osservi soltanto la massa visibile nelle immagini, ma anche l’evoluzione della pressione arteriosa, del metabolismo e della salute cardiovascolare complessiva.
Bibliografia
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