Uno studio dell’Università di Padova identifica negli astrociti un meccanismo finora sconosciuto che contribuisce alla degenerazione sinaptica nella malattia di Alzheimer e apre nuove prospettive terapeutiche.
Per molti anni la ricerca sull’Alzheimer si è concentrata quasi esclusivamente sui neuroni, considerati le principali vittime del processo neurodegenerativo. Negli ultimi due decenni, tuttavia, è emersa una visione molto più articolata del cervello: accanto ai neuroni operano infatti numerose cellule gliali che non svolgono un semplice ruolo di supporto, ma partecipano attivamente al funzionamento e alla manutenzione delle reti nervose.
Tra queste, gli astrociti stanno assumendo un’importanza sempre maggiore. Un nuovo studio condotto dal Dipartimento di Biologia dell’Università di Padova e pubblicato sulla rivista Molecular Neurodegeneration identifica uno specifico recettore espresso da queste cellule, ACKR3 (Atypical Chemokine Receptor 3), come uno dei protagonisti della perdita patologica delle sinapsi nella malattia di Alzheimer.
La scoperta aggiunge un tassello fondamentale alla comprensione dei meccanismi della neurodegenerazione e suggerisce un nuovo possibile bersaglio terapeutico per rallentare l’evoluzione della malattia.
Le sinapsi: il vero patrimonio del cervello
Quando si parla di Alzheimer si pensa spesso alla morte dei neuroni. In realtà, uno dei primi eventi patologici è la perdita delle sinapsi, i punti di contatto attraverso i quali le cellule nervose comunicano tra loro.
Ogni neurone può stabilire migliaia di connessioni sinaptiche con altri neuroni, formando una rete estremamente complessa che costituisce il substrato biologico della memoria, dell’apprendimento e delle funzioni cognitive superiori.
Numerosi studi hanno dimostrato che il grado di perdita sinaptica correla con il deterioramento cognitivo molto più strettamente dell’accumulo delle placche di β-amiloide o dei grovigli di proteina tau.
Preservare le sinapsi significa quindi preservare la funzione cerebrale.
Un controllo qualità indispensabile
Nel cervello sano le sinapsi non sono strutture permanenti.
Vengono continuamente create, modificate oppure eliminate in un processo noto come rimodellamento sinaptico, essenziale per l’apprendimento, la memoria e l’adattamento alle esperienze.
Quando una sinapsi diventa inefficiente o danneggiata, deve essere rimossa affinché possa essere sostituita da connessioni più funzionali.
Questo sistema di “controllo qualità” coinvolge non soltanto i neuroni, ma anche le cellule gliali, in particolare la microglia e gli astrociti.
Queste cellule riconoscono specifici segnali molecolari esposti dalle sinapsi alterate e ne promuovono la rimozione attraverso processi di fagocitosi altamente regolati.
In condizioni fisiologiche il sistema garantisce il mantenimento di circuiti nervosi efficienti.
Nell’Alzheimer, però, questo delicato equilibrio sembra rompersi.
Gli astrociti non sono semplici cellule di supporto
Gli astrociti rappresentano la popolazione cellulare più abbondante del sistema nervoso centrale.
Per lungo tempo sono stati considerati semplici elementi di sostegno metabolico e strutturale.
Oggi sappiamo che svolgono funzioni molto più sofisticate.
Regolano la concentrazione degli ioni extracellulari, forniscono energia ai neuroni, controllano la barriera ematoencefalica, modulano la trasmissione sinaptica e partecipano direttamente ai processi di plasticità cerebrale.
Negli ultimi anni è emerso anche il loro ruolo nella cosiddetta potatura sinaptica (synaptic pruning), cioè nell’eliminazione selettiva delle connessioni non più necessarie.
Lo studio dell’Università di Padova dimostra che proprio in questo processo entra in gioco il recettore ACKR3.
ACKR3: il sensore che riconosce le sinapsi da eliminare
I ricercatori hanno identificato ACKR3 come una molecola chiave attraverso cui gli astrociti riconoscono le sinapsi danneggiate.
Il recettore agisce come una sorta di sensore molecolare.
Quando rileva specifici segnali presenti sulle sinapsi alterate, attiva gli astrociti inducendoli a inglobare ed eliminare quelle connessioni.
Nel cervello sano questo meccanismo è fondamentale per mantenere efficiente la rete neuronale.
Nella malattia di Alzheimer, invece, il sistema diventa eccessivamente attivo.
Gli astrociti finiscono così per rimuovere un numero di sinapsi superiore al necessario, contribuendo alla progressiva disconnessione delle reti neuronali e al deterioramento cognitivo.
È come se il sistema di manutenzione di un edificio iniziasse a demolire non soltanto le parti deteriorate, ma anche quelle ancora perfettamente funzionanti.
Ridurre ACKR3 protegge le connessioni nervose
Uno degli aspetti più interessanti dello studio riguarda i risultati ottenuti nei modelli sperimentali.
Quando i ricercatori hanno ridotto l’attività del recettore ACKR3, le sinapsi risultavano significativamente meglio conservate.
La maggiore integrità delle connessioni nervose si associava inoltre a un miglioramento di alcuni parametri cognitivi.
Sebbene questi risultati siano ancora limitati ai modelli sperimentali, suggeriscono che modulare l’attività di ACKR3 potrebbe rallentare uno dei processi più precoci e devastanti dell’Alzheimer.
Non si tratterebbe di eliminare gli astrociti o bloccarne completamente l’attività, bensì di riportare entro limiti fisiologici un meccanismo diventato eccessivamente aggressivo.
Oltre neuroni e placche: una nuova visione dell’Alzheimer
La scoperta si inserisce in un profondo cambiamento di paradigma.
Per molti anni la ricerca si è concentrata quasi esclusivamente sulla proteina β-amiloide e sui grovigli intracellulari di tau.
Oggi appare sempre più evidente che la neurodegenerazione è il risultato di un dialogo alterato fra numerosi tipi cellulari.
Neuroni, microglia, astrociti, oligodendrociti, cellule endoteliali e sistema immunitario periferico contribuiscono insieme all’evoluzione della malattia.
L’Alzheimer viene così interpretato come una patologia dell’intero ecosistema cerebrale e non soltanto dei neuroni.
In questo contesto gli astrociti assumono un ruolo sempre meno passivo e sempre più centrale nella regolazione della sopravvivenza delle connessioni sinaptiche.
Un possibile bersaglio terapeutico
L’identificazione di ACKR3 apre prospettive interessanti anche sul piano farmacologico.
Attualmente i farmaci approvati per l’Alzheimer agiscono principalmente sui sintomi oppure cercano di ridurre l’accumulo di β-amiloide.
Intervenire invece sul meccanismo della perdita sinaptica potrebbe offrire un approccio complementare.
L’obiettivo non sarebbe soltanto ridurre la presenza delle proteine patologiche, ma preservare direttamente il patrimonio di connessioni nervose responsabile delle capacità cognitive.
Naturalmente il percorso verso un’applicazione clinica è ancora lungo.
Sarà necessario comprendere se l’inibizione di ACKR3 sia efficace anche nell’uomo, definire eventuali effetti collaterali e individuare le finestre temporali nelle quali il trattamento potrebbe risultare più vantaggioso.
Il contributo della ricerca italiana
Lo studio nasce nell’ambito di una linea di ricerca sviluppata presso il Dipartimento di Biologia dell’Università di Padova e sostenuta dal programma STARS (Supporting Talent in Research) dell’Ateneo.
Il lavoro testimonia il crescente contributo della ricerca italiana nel settore delle neuroscienze molecolari e della biologia delle cellule gliali.
Sempre più evidenze indicano infatti che comprendere il dialogo tra neuroni e cellule gliali rappresenta una delle chiavi per sviluppare terapie realmente efficaci contro le malattie neurodegenerative.
Dalla manutenzione alla neurodegenerazione
Il cervello possiede sofisticati sistemi di controllo della qualità che permettono di mantenere efficiente la rete delle connessioni nervose.
Quando questi sistemi funzionano correttamente, eliminano soltanto le sinapsi compromesse.
Quando invece il loro equilibrio si altera, come accade nell’Alzheimer, il meccanismo di manutenzione può trasformarsi in uno dei principali responsabili della perdita di memoria e del declino cognitivo.
L’identificazione del recettore ACKR3 come regolatore di questo processo rappresenta un importante passo avanti nella comprensione della malattia.
Più che cercare esclusivamente di eliminare le proteine patologiche, la ricerca del futuro potrebbe puntare a proteggere il patrimonio più prezioso del cervello: la rete delle sue connessioni sinaptiche.
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