Ogni cellula del nostro organismo vive in un delicato equilibrio tra produzione di energia e controllo dello stress ossidativo. Tra i protagonisti di questo equilibrio vi è il ferro, un elemento essenziale per la vita ma potenzialmente pericoloso quando sfugge ai sofisticati meccanismi di regolazione dell’organismo.
Alla fine del XIX secolo il chimico inglese Henry John Horstman Fenton osservò che una miscela di sali ferrosi e acqua ossigenata produceva una reazione estremamente ossidante. Quella scoperta, apparentemente confinata ai laboratori di chimica, è oggi considerata uno dei processi fondamentali per comprendere numerosi fenomeni biologici e patologici.
La cosiddetta reazione di Fenton rappresenta infatti uno dei principali meccanismi di formazione del radicale ossidrile (•OH), probabilmente la specie reattiva dell’ossigeno più aggressiva presente nei sistemi biologici.
Cos’è la reazione di Fenton
La reazione classica può essere schematizzata nel modo seguente:
Fe²⁺ + H₂O₂ → Fe³⁺ + OH⁻ + •OH
In altre parole, il ferro bivalente (Fe²⁺) reagisce con il perossido di idrogeno (acqua ossigenata), generando ferro trivalente, uno ione idrossido e soprattutto il radicale ossidrile.
Quest’ultimo possiede una reattività straordinaria.
A differenza di altri radicali liberi, il radicale ossidrile non dispone praticamente di sistemi enzimatici che lo inattivino. Reagisce quasi istantaneamente con qualsiasi biomolecola presente nelle sue vicinanze: DNA, proteine, lipidi di membrana e carboidrati.
Da dove provengono i reagenti?
Nell’organismo umano entrambi i reagenti della reazione sono normalmente presenti.
Il perossido di idrogeno è prodotto continuamente durante il metabolismo cellulare, soprattutto nei mitocondri, nei perossisomi e durante l’attività dei leucociti.
Il ferro, invece, è indispensabile per numerose funzioni biologiche:
- trasporto dell’ossigeno nell’emoglobina;
- respirazione cellulare;
- sintesi del DNA;
- attività di numerosi enzimi;
- metabolismo energetico.
Per evitare che il ferro libero partecipi alla reazione di Fenton, l’organismo lo mantiene quasi completamente legato a proteine specializzate quali ferritina, transferrina, emosiderina e lattoferrina.
Quando questo controllo viene meno aumenta il cosiddetto labile iron pool, cioè la quota di ferro libero capace di alimentare reazioni ossidative.
Lo stress ossidativo
In condizioni fisiologiche la produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) è perfettamente bilanciata dai sistemi antiossidanti dell’organismo.
Tra questi ricordiamo:
- superossido dismutasi;
- catalasi;
- glutatione perossidasi;
- glutatione ridotto;
- vitamine C ed E;
- coenzima Q10.
Quando la produzione di ROS supera la capacità di neutralizzazione si instaura lo stress ossidativo, uno stato che altera progressivamente la funzionalità cellulare.
La reazione di Fenton rappresenta uno dei principali amplificatori di questo processo.
I danni al DNA
Il radicale ossidrile è in grado di attaccare direttamente il DNA.
Tra le lesioni più studiate vi è la formazione della 8-idrossi-2′-deossiguanosina (8-OHdG), considerata uno dei principali biomarcatori del danno ossidativo.
L’accumulo di alterazioni genetiche favorisce:
- mutazioni;
- instabilità cromosomica;
- invecchiamento cellulare;
- aumento del rischio di trasformazione neoplastica.
Il ruolo nelle malattie neurodegenerative
Il cervello consuma circa il 20% dell’ossigeno disponibile pur rappresentando solo il 2% del peso corporeo.
Questa intensa attività metabolica lo rende particolarmente vulnerabile allo stress ossidativo.
Numerosi studi hanno documentato alterazioni dell’omeostasi del ferro nella:
- malattia di Alzheimer;
- malattia di Parkinson;
- sclerosi laterale amiotrofica;
- malattia di Huntington.
L’accumulo locale di ferro favorisce infatti la produzione di radicali attraverso la reazione di Fenton, contribuendo alla morte neuronale.
Ferroptosi: una nuova frontiera della biologia cellulare
Negli ultimi anni è emerso un nuovo meccanismo di morte cellulare chiamato ferroptosi.
Si tratta di una forma di morte programmata completamente diversa dall’apoptosi e dalla necrosi.
La ferroptosi è caratterizzata da:
- accumulo di ferro intracellulare;
- intensa perossidazione dei lipidi di membrana;
- perdita dell’integrità cellulare;
- morte della cellula.
La reazione di Fenton rappresenta uno dei motori biochimici di questo processo.
La ferroptosi è oggi oggetto di intensa ricerca perché coinvolta nello sviluppo di tumori, malattie neurodegenerative, ischemie e danni da riperfusione.
Cancro: nemico o alleato?
Il rapporto tra reazione di Fenton e tumori è complesso.
Da un lato lo stress ossidativo cronico favorisce l’insorgenza delle neoplasie attraverso il danno al DNA.
Dall’altro, molti ricercatori stanno cercando di sfruttare proprio la reazione di Fenton per distruggere selettivamente le cellule tumorali.
Nanoparticelle contenenti ferro, farmaci pro-ferroptotici e sistemi di rilascio controllato rappresentano oggi una promettente strategia terapeutica ancora in fase di sviluppo.
Invecchiamento e metabolismo
La teoria dello stress ossidativo proposta da Denham Harman nel 1956 attribuisce ai radicali liberi un ruolo importante nei processi di invecchiamento.
Pur essendo oggi considerata una teoria da integrare con altri meccanismi biologici, numerose evidenze indicano che un eccesso di reazioni di Fenton possa contribuire all’accumulo progressivo di danni molecolari osservati con l’età.
Anche malattie metaboliche come diabete, obesità e sindrome metabolica mostrano frequentemente alterazioni dell’omeostasi del ferro e aumento dello stress ossidativo.
È possibile contrastare la reazione di Fenton?
Più che bloccare la reazione, l’organismo cerca di impedirne l’attivazione mantenendo rigorosamente controllata la disponibilità di ferro libero.
Le strategie fisiologiche comprendono:
- regolazione dell’assorbimento intestinale del ferro;
- sintesi di ferritina;
- controllo esercitato dall’epcidina;
- sistemi antiossidanti intracellulari;
- riparazione continua dei danni ossidativi.
Per questo motivo l’assunzione indiscriminata di integratori di ferro, soprattutto in assenza di una documentata carenza, non dovrebbe mai essere considerata priva di rischi.
Un delicato equilibrio
La reazione di Fenton dimostra come in biologia non esistano sostanze completamente benefiche o completamente dannose.
Il ferro è indispensabile per trasportare l’ossigeno, produrre energia, sintetizzare DNA e sostenere il sistema immunitario. Tuttavia, quando una parte di esso sfugge ai meccanismi di controllo, può trasformarsi nel catalizzatore di reazioni ossidative estremamente aggressive.
Comprendere questi meccanismi significa non solo spiegare molte malattie legate allo stress ossidativo, ma anche sviluppare nuove strategie terapeutiche capaci di sfruttare, anziché semplicemente combattere, una delle più affascinanti reazioni della biochimica moderna.
Bibliografia essenziale
- Fenton H.J.H. Oxidation of tartaric acid in presence of iron. Journal of the Chemical Society, 1894;65:899-910.
- Halliwell B., Gutteridge J.M.C. Free Radicals in Biology and Medicine. 5th ed. Oxford University Press, 2015.
- Winterbourn C.C. The Fenton Reaction in Biology. Antioxidants & Redox Signaling. 1995;1(1):81-91.
- Valko M., Rhodes C.J., Moncol J., Izakovic M., Mazur M. Free radicals, metals and antioxidants in oxidative stress-induced cancer. Chemico-Biological Interactions. 2006;160:1-40.
- Dixon S.J., Lemberg K.M., Lamprecht M.R. et al. Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death. Cell. 2012;149:1060-1072.
- Stockwell B.R. et al. Ferroptosis: A Regulated Cell Death Nexus Linking Metabolism, Redox Biology, and Disease. Cell. 2017;171:273-285.
- Torti S.V., Torti F.M. Iron and Cancer: More Ore to Be Mined. Nature Reviews Cancer. 2013;13:342-355.
- Harman D. Aging: A Theory Based on Free Radical and Radiation Chemistry. Journal of Gerontology. 1956;11:298-300.
