Egregore

Il più ampio studio genomico mai realizzato individua undici regioni del DNA associate al disturbo e conferma una complessa architettura poligenica

Il disturbo borderline di personalità è una delle condizioni psichiatriche più complesse e clinicamente rilevanti. È caratterizzato da una persistente instabilità delle emozioni, dell’immagine di sé e delle relazioni interpersonali, alla quale possono associarsi impulsività, comportamenti autolesivi, alterazioni cognitive transitorie e fenomeni dissociativi.

Nei Paesi occidentali la sua prevalenza nella popolazione generale è stimata tra lo 0,9 e l’1,9 per cento. L’esordio dei sintomi avviene spesso durante l’adolescenza, mentre la diagnosi viene formulata più frequentemente nelle donne, con un rapporto clinico di circa tre a uno rispetto agli uomini. Una differenza che, tuttavia, potrebbe riflettere almeno in parte modalità diverse di accesso ai servizi, criteri diagnostici e meccanismi di selezione dei pazienti, più che una reale disparità biologica di uguale ampiezza.

Nonostante il notevole impatto individuale, familiare e sanitario del disturbo, le sue basi biologiche sono rimaste a lungo meno esplorate rispetto a quelle della schizofrenia, del disturbo bipolare o della depressione maggiore. Studi condotti su gemelli e famiglie avevano già indicato una componente ereditaria considerevole, stimata tra il 46 e il 69 per cento. Mancava però una mappa sufficientemente affidabile delle varianti genetiche comuni associate alla condizione.

A modificare profondamente questo quadro è ora uno studio pubblicato su Nature Genetics, che rappresenta la più ampia analisi di associazione genomica mai realizzata sul disturbo borderline di personalità.

Oltre un milione di persone sotto la lente della genomica

I ricercatori hanno effettuato una metanalisi GWAS, acronimo di genome-wide association study, confrontando milioni di varianti genetiche in persone con e senza diagnosi di disturbo borderline.

L’analisi iniziale ha coinvolto 12.339 casi e 1.041.717 controlli, tutti di ascendenza europea. Per raggiungere una numerosità tanto elevata sono stati integrati dati provenienti da 27 studi: diciassette ricerche disponevano dei dati genetici individuali dei partecipanti, mentre dieci grandi biobanche o studi di coorte hanno fornito risultati genomici aggregati. Una successiva fase di replicazione ha incluso altri 685 casi e 107.750 controlli indipendenti.

Questa strategia ha permesso di superare uno dei principali ostacoli che avevano rallentato la genetica del disturbo borderline: la difficoltà di raccogliere campioni clinici sufficientemente grandi e omogenei.

Nel precedente GWAS pubblicato nel 2017 erano stati analizzati soltanto 998 pazienti e 1.545 controlli. Quello studio non aveva identificato singole varianti capaci di superare la severissima soglia di significatività richiesta dalle analisi genomiche, pur rilevando una sovrapposizione genetica con depressione maggiore, schizofrenia e disturbo bipolare.

Il salto di scala compiuto dalla nuova ricerca ha trasformato il quadro.

Undici loci associati al disturbo

Nella fase iniziale dello studio sono emerse sei regioni genomiche indipendenti associate al disturbo borderline con significatività genome-wide. Tutte le sei varianti principali hanno mostrato effetti nella stessa direzione nei campioni di replicazione.

Quando i dati della fase iniziale e quelli della replicazione sono stati combinati, il numero complessivo delle regioni associate ha raggiunto quota undici. Si tratta dei primi loci genomici statisticamente significativi individuati per il disturbo borderline e confermati attraverso una coorte indipendente.

Un locus non corrisponde necessariamente a un singolo “gene del disturbo”. È piuttosto una regione cromosomica contenente una o più varianti associate statisticamente a una maggiore o minore probabilità di ricevere la diagnosi. Individuare il preciso meccanismo biologico attraverso il quale queste regioni influenzano il rischio richiederà ulteriori studi funzionali.

Le analisi condotte a livello genico hanno comunque indicato nove geni: CCDC71, DEPDC1B, SGCD, FOXP2, EXD3, MVK, MMAB, PCYT1B e BPTF. Altri geni, tra cui FOXP1, UBE3B, NME7 e KPNA2, sono stati segnalati sulla base della vicinanza alle varianti principali o di ulteriori criteri di priorità biologica.

Particolare interesse hanno suscitato FOXP1 e FOXP2, due geni regolatori espressi nel cervello e già studiati per il loro ruolo nello sviluppo del linguaggio, nelle funzioni cognitive e in alcuni comportamenti complessi. FOXP2 era stato precedentemente associato, in altri GWAS, anche a disturbi da uso di sostanze, ADHD, comportamento esternalizzante e caratteristiche della personalità.

Questi risultati non dimostrano, tuttavia, che un’alterazione di FOXP2 o degli altri geni individuati “causi” direttamente il disturbo borderline. Le associazioni genomiche indicano regioni statisticamente rilevanti, ma il passaggio dall’associazione al meccanismo causale è lungo e richiede esperimenti cellulari, studi sui tessuti e analisi dell’espressione genica.

Che cosa significa quel 17 per cento

Uno degli aspetti più importanti dello studio riguarda la cosiddetta ereditarietà basata sugli SNP, cioè la quota di vulnerabilità al disturbo statisticamente attribuibile all’insieme delle varianti genetiche comuni analizzate.

I ricercatori hanno stimato un’ereditarietà SNP pari al 17,3 per cento sulla scala della predisposizione, assumendo una prevalenza nella popolazione dell’1,5 per cento.

Questo dato deve essere interpretato con attenzione. Non significa che gli undici loci scoperti spieghino da soli il 17 per cento del disturbo, né che la genetica determini il 17 per cento della vita clinica di ogni singolo paziente.

La stima si riferisce all’effetto aggregato di moltissime varianti comuni distribuite nell’intero genoma, ciascuna dotata generalmente di un’influenza molto piccola. Il disturbo borderline si conferma quindi una condizione poligenica: non esiste un unico gene responsabile, ma un grande numero di differenze genetiche che, combinandosi tra loro e con le esperienze ambientali, possono modificare la probabilità di sviluppare la condizione.

La quota del 17 per cento è inferiore alle stime del 46-69 per cento ricavate dagli studi familiari e sui gemelli. La discrepanza è attesa. I GWAS rilevano soprattutto varianti comuni e non catturano completamente l’effetto di varianti rare, alterazioni strutturali del DNA, interazioni tra geni, fenomeni epigenetici e interazioni tra predisposizione biologica e ambiente. Secondo gli autori, le varianti comuni individuabili mediante GWAS spiegano comunque una parte sostanziale dell’ereditarietà precedentemente osservata.

Geni e ambiente non sono spiegazioni alternative

Le evidenze genetiche non ridimensionano il ruolo delle esperienze personali e sociali. Il disturbo borderline è associato, a livello epidemiologico, a una molteplicità di fattori ambientali, tra cui esperienze traumatiche interpersonali precoci, maltrattamento, trascuratezza e contesti relazionali instabili.

Parlare di predisposizione genetica non significa pertanto considerare il disturbo inevitabile o immutabile. Una variante associata modifica una probabilità statistica; non stabilisce il destino di un individuo.

I fattori genetici possono influenzare la sensibilità allo stress, la regolazione delle emozioni, l’impulsività o il modo in cui una persona reagisce agli eventi avversi. Parallelamente, l’ambiente può attenuare, amplificare o trasformare l’espressione di una vulnerabilità biologica.

È dunque più corretto immaginare il disturbo borderline come il possibile risultato di una traiettoria di sviluppo nella quale predisposizioni poligeniche, esperienze relazionali, condizioni sociali e processi neurobiologici interagiscono nel corso del tempo.

Una genetica che attraversa i confini diagnostici

La ricerca ha anche analizzato la sovrapposizione genetica tra disturbo borderline e cinquanta condizioni cliniche o caratteristiche comportamentali.

Sono emerse correlazioni significative con 43 dei 50 fenotipi esaminati. Le associazioni genetiche più forti nell’ambito psichiatrico hanno riguardato il disturbo da stress post-traumatico, la depressione e il disturbo da deficit di attenzione e iperattività. Sono state osservate sovrapposizioni anche con ansia, schizofrenia, disturbo bipolare, autolesionismo, comportamento suicidario, solitudine, dolore cronico e comportamenti esternalizzanti.

Una correlazione genetica non significa che due disturbi siano equivalenti, né che uno provochi l’altro. Indica che una parte delle varianti associate alla vulnerabilità per una condizione tende a essere coinvolta anche nell’altra.

Questi risultati rafforzano una concezione sempre più centrale nella genetica psichiatrica: le categorie diagnostiche utilizzate nella pratica clinica non coincidono necessariamente con confini biologici netti. Dimensioni come disregolazione emotiva, impulsività, sensibilità allo stress e vulnerabilità alla depressione possono attraversare più diagnosi, pur dando origine a quadri clinici distinti.

Nessun test genetico diagnostico

Lo studio ha migliorato anche la capacità dei punteggi poligenici di distinguere statisticamente, all’interno dei campioni di ricerca, i casi dai controlli. I nuovi punteggi hanno spiegato mediamente il 4,6 per cento della variabilità della predisposizione nei dataset analizzati e una quota compresa tra il 2,6 e il 3,1 per cento nei campioni indipendenti.

Si tratta di un risultato scientificamente rilevante, ma ancora molto lontano da un’applicazione diagnostica individuale.

Un punteggio poligenico non può stabilire se una determinata persona svilupperà il disturbo borderline. La sua capacità predittiva rimane limitata, dipende dalla popolazione in cui viene calcolato e può essere influenzata da differenze di ascendenza genetica, ambiente e criteri diagnostici.

La diagnosi resta clinica e si basa sulla valutazione della storia personale, del funzionamento psicologico e dei sintomi. Non esiste attualmente un esame genetico in grado di confermare o escludere il disturbo.

I limiti della ricerca

La dimensione dello studio è senza precedenti per il disturbo borderline, ma alcune cautele sono indispensabili.

Anzitutto, tutti i partecipanti inclusi erano di ascendenza europea. I risultati non possono quindi essere automaticamente estesi ad altre popolazioni, nelle quali frequenze delle varianti e strutture di correlazione genomica possono essere differenti.

Inoltre, per ottenere un campione sufficientemente ampio sono stati combinati studi clinici accuratamente diagnosticati con biobanche nelle quali la diagnosi era ricavata soprattutto dalle cartelle sanitarie elettroniche. Questo approccio aumenta notevolmente la potenza statistica, ma introduce una certa eterogeneità nei criteri di identificazione dei casi.

Gli undici loci rappresentano infine soltanto una prima porzione dell’architettura genetica del disturbo. Come è già accaduto per schizofrenia e depressione, campioni ancora più grandi porteranno probabilmente alla scoperta di molte altre regioni, ciascuna con effetti individuali ridotti.

Neppure l’identificazione di una regione genomica conduce automaticamente a un nuovo farmaco. Le analisi dello studio non hanno individuato bersagli farmacologici immediatamente utilizzabili, e le associazioni osservate dovranno essere approfondite prima di formulare ipotesi terapeutiche.

Un cambiamento di prospettiva

Il principale valore del lavoro pubblicato su Nature Genetics non consiste soltanto nell’elenco degli undici loci. La ricerca dimostra che anche il disturbo borderline può essere studiato con gli strumenti della genomica psichiatrica su larga scala.

Fino a pochi anni fa la scarsità dei campioni sembrava condannare questa condizione a rimanere ai margini della ricerca genetica. Oggi, grazie alla collaborazione tra centri clinici, coorti di popolazione e grandi biobanche, diventa possibile esplorarne sistematicamente l’architettura biologica.

La strada aperta dallo studio potrà contribuire a chiarire quali processi cellulari e circuiti cerebrali siano coinvolti, come la predisposizione genetica interagisca con i traumi e con l’ambiente e perché persone esposte a condizioni simili sviluppino traiettorie psicologiche differenti.

Non siamo ancora davanti a una spiegazione genetica del disturbo borderline, tantomeno a una rivoluzione terapeutica immediata. Siamo però davanti al passaggio da una genetica quasi priva di segnali replicabili a una mappa iniziale, ancora incompleta ma finalmente leggibile.

Ed è spesso così che cominciano i progressi più importanti: non con la scoperta di una causa unica, ma con l’identificazione dei primi punti fermi all’interno di una complessità fino a quel momento apparentemente indecifrabile.

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