Uno studio dell’Università di Padova individua nel BSSG un possibile innesco di infiammazione intestinale capace di precedere la neurodegenerazione. Al centro del meccanismo, il recettore dei glucocorticoidi e il delicato dialogo tra intestino e cervello.
Per molto tempo le malattie neurodegenerative sono state interpretate soprattutto guardando al luogo nel quale il danno diventa più evidente: il cervello, il midollo spinale, i motoneuroni. Oggi questo quadro sta diventando più complesso. Sempre più studi suggeriscono infatti che, almeno in alcune condizioni, gli eventi che precedono la perdita dei neuroni possano iniziare molto lontano dal sistema nervoso centrale, coinvolgendo metabolismo, sistema immunitario e intestino.
Un nuovo tassello arriva da uno studio coordinato dall’Università di Padova e pubblicato nel maggio 2026 sul Journal of Biomedical Science. Il gruppo guidato da Nicoletta Plotegher e Luisa Dalla Valle, con Francesca Terrin prima autrice, ha studiato gli effetti del β-sitosterol β-D-glucoside, abbreviato in BSSG, uno sterolo glicosilato di origine vegetale già associato da decenni a una particolare sindrome neurodegenerativa, la ALS-PDC, acronimo di Amyotrophic Lateral Sclerosis-Parkinsonism Dementia Complex. [1]
La novità consiste soprattutto nel luogo in cui i ricercatori hanno osservato comparire le prime alterazioni: non il cervello, ma l’intestino.
Il mistero della ALS-PDC
La ALS-PDC è una rara malattia neurodegenerativa nella quale possono coesistere caratteristiche simili alla sclerosi laterale amiotrofica, parkinsonismo e demenza. Divenne famosa nella seconda metà del Novecento per l’insolitamente alta frequenza con cui colpiva la popolazione Chamorro dell’isola di Guam. Quadri simili furono successivamente descritti nella penisola giapponese di Kii e nella Nuova Guinea occidentale. [2,3]
Uno degli elementi comuni a queste popolazioni era l’impiego alimentare o medicinale di prodotti ricavati dalle cicadi, piante molto antiche i cui semi contengono diverse sostanze biologicamente attive. Con la progressiva occidentalizzazione delle abitudini alimentari a Guam e la diminuzione del consumo di prodotti derivati dalle cicadi, l’incidenza della ALS-PDC diminuì sensibilmente. Questo dato epidemiologico contribuì a rafforzare l’ipotesi di un importante fattore ambientale. [4,5]
Tra le molecole sospettate figura proprio il BSSG. Già nel 2002 esperimenti condotti su steroli β-D-glicosilati isolati dai semi di Cycas circinalis ne avevano mostrato la neurotossicità; successivamente l’esposizione cronica a steroli glicosilati nella dieta di modelli animali era risultata capace di produrre un fenotipo con caratteristiche simili alla ALS-PDC. [6,7]
Restava però una domanda decisiva: in che modo una molecola assunta attraverso l’apparato digerente arriva, nel tempo, a favorire un processo neurodegenerativo?
Prima del cervello, l’intestino
Per affrontare la questione, i ricercatori hanno utilizzato due modelli animali differenti: zebrafish, il piccolo pesce Danio rerio ormai largamente impiegato nella ricerca biomedica, e topo. Gli zebrafish sono stati esposti al BSSG sia in fase larvale sia da adulti; i topi hanno ricevuto per quindici settimane un’alimentazione arricchita con la molecola. Parallelamente sono state studiate morfologia intestinale, motilità, espressione genica e composizione del microbiota.
Nei pesci, uno dei primi segnali è stato la comparsa di profonde alterazioni dell’omeostasi intestinale. Le cellule caliciformi, responsabili della produzione del muco che protegge la superficie dell’intestino, diminuivano. Aumentavano invece i neutrofili richiamati nella mucosa, si attivava la via proinfiammatoria NF-κB, cresceva l’apoptosi e si riducevano alcuni indicatori della capacità proliferativa delle cellule intestinali. Anche l’espressione di geni coinvolti nella risposta infiammatoria risultava modificata.
L’esposizione cronica rafforzava questo quadro. L’analisi dell’RNA ha identificato negli zebrafish 261 geni espressi in maniera differente rispetto ai controlli, molti dei quali coinvolti nella risposta infiammatoria, nello stress ossidativo e nei meccanismi di difesa nei confronti dei batteri.
Il dato importante è che un fenomeno analogo compare nel topo. Negli animali alimentati con BSSG aumentavano i macrofagi nella lamina propria intestinale, diminuivano ancora una volta le cellule produttrici di muco e i microvilli degli enterociti risultavano significativamente più corti. Il trascrittoma del piccolo intestino mostrava inoltre l’attivazione di numerosi geni legati alla risposta immunitaria, compresi diversi Toll-like receptors e componenti delle vie NF-κB e dell’inflammasoma NLRP3.
Non si tratta dunque soltanto della comparsa di qualche marcatore biochimico: la struttura, l’immunologia e la funzione dell’intestino vengono contemporaneamente modificate.
Quando cambia anche il movimento dell’intestino
Un altro elemento interessante riguarda la motilità gastrointestinale.
Negli zebrafish esposti al BSSG il transito intestinale risultava alterato e gli esperimenti condotti sull’intestino isolato mostravano modificazioni sia della componente muscolare sia di quella nervosa. In altre parole, l’effetto della molecola sembra raggiungere anche il sistema nervoso enterico, quella vastissima rete di neuroni distribuita lungo il tubo digerente che controlla buona parte delle sue funzioni autonomamente dal cervello.
Questo particolare è rilevante perché disturbi della motilità intestinale precedono talvolta di anni alcuni sintomi neurologici, soprattutto nel Parkinson, mentre alterazioni intestinali e disbiosi sono state osservate anche nelle malattie del motoneurone. [8]
La prospettiva è coerente con un cambiamento più generale nel modo di studiare la neurodegenerazione. Anche materiali recentemente pubblicati dal Giornale dei Biologi ricordano, per esempio, che la SLA non può più essere considerata esclusivamente una patologia del motoneurone: modificazioni della glia, del sistema immunitario e del metabolismo possono essere presenti prima dei sintomi e prima che il danno neuronale divenga misurabile.
Il microbiota: un indizio, non ancora una prova
I ricercatori hanno analizzato anche le popolazioni batteriche intestinali. Negli zebrafish trattati sono emersi cambiamenti compatibili con una condizione di disbiosi, tra cui un aumento dei Proteobacteria e una diminuzione dei Firmicutes. Nei topi sono state osservate variazioni nella rappresentazione di famiglie batteriche associate a condizioni infiammatorie, con una maggiore abbondanza relativa, per esempio, di Bacteroidaceae, Helicobacteraceae e Prevotellaceae e una diminuzione di Lachnospiraceae.
Su questo punto, tuttavia, gli stessi autori mantengono una necessaria cautela. Soprattutto nel topo il numero di campioni analizzati per il microbiota era ridotto e le differenze non hanno raggiunto una significatività tale da permettere conclusioni definitive. Si tratta quindi di un segnale preliminare, interessante perché coerente con il quadro infiammatorio, ma non ancora sufficiente per stabilire che la disbiosi sia la causa o una tappa obbligatoria del processo.
Questa distinzione è essenziale: intestino, microbiota e cervello costituiscono un sistema di relazioni bidirezionali nel quale causa ed effetto possono facilmente intrecciarsi.
Il recettore dei glucocorticoidi
Il risultato forse più originale dello studio riguarda il possibile meccanismo molecolare.
Il BSSG possiede una struttura steroidea. I ricercatori si sono quindi domandati se potesse interferire con i recettori normalmente utilizzati dagli ormoni steroidei. In un test di legame, alla concentrazione studiata, il BSSG ha mostrato una maggiore interferenza con il recettore dei glucocorticoidi rispetto ad altri recettori esaminati.
Il recettore dei glucocorticoidi, indicato normalmente con la sigla GR, è un regolatore fondamentale della risposta allo stress e dell’infiammazione. Quando ormoni come il cortisolo si legano al recettore, viene modificata l’espressione di numerosi geni; una delle conseguenze fisiologicamente più importanti è il contenimento delle reazioni infiammatorie eccessive.
Per mettere alla prova il coinvolgimento di questo sistema, il gruppo padovano ha utilizzato particolari zebrafish geneticamente modificati. In una linea incapace di sintetizzare normalmente glucocorticoidi ma dotata di recettore GR funzionante, il BSSG modificava l’attività del recettore nell’intestino. Ancora più indicativo è ciò che accadeva negli animali privi del recettore: molti degli effetti provocati dal BSSG — alterazioni delle cellule caliciformi, modificazioni di diversi geni infiammatori e anomalie della contrattilità intestinale — risultavano fortemente attenuati o assenti.
Anche due geni normalmente controllati dalla segnalazione dei glucocorticoidi, fkbp5 e foxo3b, mostravano una riduzione dell’espressione nell’intestino degli animali trattati. Il secondo è collegato, fra l’altro, ai meccanismi con cui la segnalazione del GR contribuisce a spegnere la via NF-κB e a risolvere l’infiammazione.
Il modello che emerge è quindi suggestivo: il BSSG potrebbe alterare la normale attività antinfiammatoria del recettore dei glucocorticoidi, rendendo più difficile lo spegnimento della risposta infiammatoria intestinale.
È importante, però, usare il condizionale. Gli esperimenti indicano fortemente il coinvolgimento del GR, ma non equivalgono ancora alla ricostruzione definitiva, a livello molecolare e nell’uomo, di ogni passaggio dell’interazione BSSG-recettore. Gli stessi autori parlano infatti di un possibile meccanismo d’azione.
L’asse intestino-cervello come strada verso la malattia
Da qui nasce la parte forse più affascinante dello studio.
L’intestino e il cervello non sono due compartimenti isolati. Comunicano continuamente attraverso il sistema nervoso autonomo e il nervo vago, il sistema nervoso enterico, ormoni, mediatori immunitari, metaboliti e molecole prodotte dal microbiota. L’insieme di questi circuiti costituisce il cosiddetto asse intestino-cervello. [9]
Un’infiammazione intestinale persistente può alterare la barriera mucosale, modificare la produzione di mediatori immunitari e influenzare la composizione del microbiota. Tutto ciò può, almeno teoricamente, ripercuotersi sul sistema nervoso centrale. Associazioni tra infiammazione intestinale e patologie neurodegenerative sono state osservate soprattutto nel Parkinson, ma anche nella SLA e nell’Alzheimer sono stati descritti cambiamenti delle comunità microbiche e della risposta immunitaria intestinale.
Nel modello studiato a Padova la sequenza temporale assume particolare importanza: le alterazioni intestinali compaiono quando gli animali sono ancora in una fase presintomatica rispetto alla neurodegenerazione. Nel cervello degli zebrafish adulti esposti al BSSG compaiono successivamente modificazioni di geni coinvolti nell’autofagia, un processo essenziale per eliminare proteine e componenti cellulari danneggiati. Gli autori sottolineano però che anche questo dato richiederà studi specifici prima di poter ricostruire un rapporto causale completo.
L’ipotesi complessiva è quindi quella di una catena di eventi: BSSG → alterazione della regolazione dei glucocorticoidi → infiammazione e disfunzione intestinale → perturbazione dell’asse intestino-cervello → maggiore vulnerabilità alla neurodegenerazione.
È una sequenza plausibile e sostenuta da diversi risultati sperimentali, ma alcuni suoi passaggi restano ancora da dimostrare direttamente.
Nessun allarme alimentare
Il riferimento alla dieta richiede infine una precisazione importante.
Il BSSG è uno sterolo glicosilato di origine vegetale e molecole della stessa famiglia possono essere presenti in diversi organismi e alimenti. Ma questo studio non dimostra che il normale consumo di alimenti vegetali contenenti steroli glicosilati provochi ALS-PDC o altre malattie neurodegenerative nell’uomo. La ricerca è stata condotta su zebrafish e topi mediante protocolli sperimentali di esposizione controllata; nel modello murino, per esempio, gli animali hanno ricevuto 1 mg di BSSG al giorno per cinque giorni alla settimana per quindici settimane.
Il contesto epidemiologico storico delle cicadi di Guam riguarda inoltre condizioni di esposizione molto particolari e non è automaticamente trasferibile alle normali abitudini alimentari.
Il valore dello studio è un altro: mostrare come una molecola ambientale possa agire inizialmente su un organo periferico e mettere in moto processi potenzialmente rilevanti per una malattia neurologica che si manifesta molto tempo dopo.
Una nuova geografia della neurodegenerazione
Il lavoro dell’Università di Padova contribuisce così a spostare i confini della ricerca. Cercare le origini di una malattia neurodegenerativa non significa più necessariamente osservare soltanto ciò che accade nel neurone destinato a morire. Può significare studiare ciò che avviene anni prima nel sistema immunitario, nel metabolismo, nell’epitelio intestinale o nelle comunità microbiche che convivono con l’organismo.
Non sappiamo ancora se nell’essere umano la sequenza osservata negli animali si svolga nello stesso modo, né se intervenire sull’infiammazione intestinale o sul recettore dei glucocorticoidi possa realmente modificare la storia naturale della ALS-PDC. Sarebbe prematuro trasformare questi risultati in una strategia terapeutica.
Ma la ricerca individua qualcosa di ancora più fondamentale: una possibile fase precoce della malattia, precedente alla neurodegenerazione evidente. E proprio le fasi precoci sono quelle nelle quali, in futuro, potrebbe diventare possibile prevenire o rallentare processi che, una volta giunti alla perdita neuronale, risultano assai più difficili da arrestare.
In questa prospettiva l’intestino non è più soltanto un organo digestivo. Diventa una possibile sentinella — e forse, in determinate condizioni, uno dei primi luoghi in cui comincia la lunga storia biologica di una malattia del cervello.
Bibliografia
- Terrin F, Faggin S, Bizzotto E, Santinello D, Cerantola S, Borsato G, et al. β-Sitosterol β-D-glucoside (BSSG) triggers intestinal inflammation in zebrafish and mouse models prior to neurodegeneration onset. Journal of Biomedical Science. 2026;33:45. DOI: 10.1186/s12929-026-01249-8.
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