Per decenni il colesterolo è stato considerato soprattutto un nemico della salute cardiovascolare. In realtà, questa molecola lipidica è indispensabile per la vita: costituisce un componente fondamentale delle membrane cellulari, partecipa alla sintesi degli ormoni steroidei, della vitamina D e degli acidi biliari. Il problema nasce quando il suo equilibrio si altera e, in particolare, quando aumenta la concentrazione ematica delle lipoproteine a bassa densità (LDL), comunemente definite “colesterolo cattivo”.
Un importante passo avanti nella comprensione di questo fenomeno arriva da uno studio pubblicato sulla prestigiosa rivista Nature, frutto della collaborazione tra ricercatori della University of California San Diego, della University of California San Francisco, della University of Texas Health Science Center at San Antonio e della University of Utah. La ricerca ha individuato un meccanismo biologico finora sconosciuto attraverso il quale una dieta ricca di colesterolo riduce la capacità dell’organismo di eliminare le LDL dal circolo sanguigno, aprendo nuove prospettive terapeutiche.
Il ruolo fondamentale dei recettori per le LDL
La concentrazione di colesterolo nel sangue dipende da un delicato equilibrio tra produzione, assorbimento alimentare ed eliminazione.
Un ruolo centrale è svolto dal recettore delle lipoproteine a bassa densità (LDLR), una proteina presente sulla superficie di numerose cellule, in particolare degli epatociti. Questo recettore agisce come una sorta di “porta d’ingresso”: riconosce le particelle LDL circolanti, le lega e le introduce all’interno della cellula, dove il colesterolo viene utilizzato o degradato.
Quanto maggiore è il numero di questi recettori, tanto più efficiente sarà la rimozione del colesterolo dal sangue. Al contrario, una riduzione della loro disponibilità determina un aumento delle LDL circolanti, favorendo la formazione di placche aterosclerotiche e incrementando il rischio di infarto e ictus.
Quando il colesterolo alimentare diventa un ostacolo
Da tempo è noto che un’alimentazione ricca di grassi saturi e colesterolo possa aumentare i livelli plasmatici di LDL. Tuttavia, i meccanismi molecolari alla base di questo fenomeno non erano completamente chiariti.
Il nuovo studio dimostra che un eccessivo apporto di colesterolo non si limita ad aumentare la quantità di lipidi disponibili nell’organismo, ma induce anche una risposta cellulare che riduce il numero dei recettori LDL presenti sulla superficie delle cellule.
In altre parole, è come se il fegato perdesse progressivamente la capacità di “ripulire” il sangue. Le particelle LDL continuano così a circolare più a lungo, aumentando la probabilità di infiltrarsi nella parete delle arterie e contribuire allo sviluppo dell’aterosclerosi.
Una via biologica diversa da quelle già conosciute
Uno degli aspetti più interessanti della scoperta riguarda il fatto che questo nuovo meccanismo è distinto dalle vie molecolari bersaglio dei farmaci oggi utilizzati contro l’ipercolesterolemia.
Le statine, ad esempio, riducono la sintesi epatica del colesterolo inibendo l’enzima HMG-CoA reduttasi. La diminuzione del colesterolo intracellulare induce il fegato ad aumentare l’espressione dei recettori LDL, favorendo così la rimozione delle lipoproteine dal sangue.
Un’altra classe di farmaci, gli inibitori di PCSK9, impedisce la degradazione dei recettori LDL, consentendo loro di rimanere più a lungo sulla superficie cellulare e di continuare a catturare il colesterolo.
Il meccanismo identificato nello studio pubblicato su Nature opera invece attraverso una via completamente diversa, suggerendo che esistano ulteriori livelli di regolazione della quantità di recettori disponibili.
Nuove prospettive terapeutiche
La scoperta apre scenari particolarmente promettenti.
Poiché la nuova via biologica non coincide con quelle già sfruttate dalle terapie attuali, diventa possibile immaginare trattamenti complementari, capaci di agire in sinergia con statine e inibitori di PCSK9.
I ricercatori hanno già individuato un farmaco sperimentale in grado di interferire con questo nuovo percorso molecolare. L’obiettivo sarà verificarne l’efficacia nel preservare o aumentare il numero dei recettori LDL presenti sulla superficie degli epatociti, migliorando così la capacità dell’organismo di eliminare il colesterolo in eccesso.
Se i risultati degli studi preclinici e clinici saranno confermati, potrebbe nascere una nuova classe di farmaci ipocolesterolemizzanti, particolarmente utile nei pazienti che non raggiungono valori ottimali con le terapie oggi disponibili.
Una scoperta che cambia il modo di vedere il metabolismo del colesterolo
Questo studio evidenzia come il metabolismo del colesterolo sia regolato da una rete estremamente complessa di segnali cellulari. Non basta considerare la quantità di colesterolo introdotta con gli alimenti o prodotta dal fegato: è altrettanto importante comprendere come le cellule modulino continuamente la capacità di catturarlo e rimuoverlo dal circolo sanguigno.
La scoperta di un nuovo meccanismo capace di ridurre il numero dei recettori LDL rappresenta un tassello fondamentale nella comprensione dell’omeostasi lipidica e offre una spiegazione biologica del perché alcune diete particolarmente ricche di colesterolo possano compromettere la capacità dell’organismo di autoregolarsi.
La prevenzione resta fondamentale
Sebbene la ricerca farmacologica continui a compiere progressi straordinari, la prevenzione mantiene un ruolo centrale nella tutela della salute cardiovascolare.
Una dieta equilibrata, ricca di fibre, frutta, verdura, legumi e pesce, associata a una regolare attività fisica, al controllo del peso corporeo e all’astensione dal fumo, continua a rappresentare il primo e più efficace strumento per mantenere entro limiti fisiologici i livelli di colesterolo.
Le nuove conoscenze acquisite grazie a questa ricerca non sostituiscono le raccomandazioni consolidate, ma contribuiscono a spiegare con maggiore precisione perché alcune abitudini alimentari siano così determinanti nel mantenimento della salute cardiovascolare. Allo stesso tempo, aprono la strada a future terapie innovative che potrebbero affiancare quelle oggi disponibili, migliorando ulteriormente la prevenzione delle malattie cardiovascolari, ancora oggi prima causa di morte nei Paesi industrializzati.
Bibliografia essenziale
- Studio pubblicato su Nature relativo alla regolazione dei recettori LDL da parte del colesterolo alimentare (Università della California San Diego, University of California San Francisco, University of Texas Health Science Center at San Antonio, University of Utah).
- Goldstein J.L., Brown M.S. A Century of Cholesterol and Coronaries: From Plaques to Genes to Statins. Cell, 2015.
- Ference B.A. et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. European Heart Journal, 2017.
- Libby P. The changing landscape of atherosclerosis. Nature, 2021.
- Mach F. et al. 2023 ESC Guidelines for the management of dyslipidaemias. European Heart Journal.
