Un atlante di oltre un milione di cellule immunitarie rivela che alcune varianti genetiche associate a lupus e artrite reumatoide esercitano i loro effetti soprattutto nei tessuti e possono sfuggire alle analisi del sangue. Lo studio suggerisce inoltre importanti differenze fra uomini e donne.
Per molto tempo abbiamo studiato il sistema immunitario soprattutto attraverso il sangue. È comprensibile: un prelievo è semplice, relativamente poco invasivo e permette di osservare linfociti, monociti, anticorpi e numerosi mediatori dell’infiammazione. Ma il sangue rappresenta soltanto una parte del sistema immunitario. Molte cellule, infatti, abbandonano la circolazione e si stabiliscono stabilmente nei tessuti, dove assumono caratteristiche e funzioni che possono essere profondamente diverse da quelle delle cellule circolanti.
È proprio questa popolazione nascosta che un gruppo di ricercatori del La Jolla Institute for Immunology (LJI) ha deciso di esaminare con un livello di dettaglio senza precedenti. Lo studio, pubblicato il 3 agosto 2026 su Nature Immunology, ha prodotto un grande atlante delle cellule immunitarie presenti nel polmone umano e ha mostrato che alcuni degli effetti delle varianti genetiche associate alle malattie autoimmuni possono essere osservati proprio in queste cellule residenti, pur risultando invisibili quando si studiano le cellule immunitarie del sangue.
La scoperta modifica almeno in parte la prospettiva dalla quale guardiamo patologie sistemiche come artrite reumatoide e lupus eritematoso sistemico. Il polmone potrebbe non essere soltanto uno degli organi eventualmente danneggiati dalla malattia: in alcuni individui potrebbe rappresentare anche uno dei luoghi nei quali predisposizione genetica, ambiente e risposta immunitaria cominciano a interagire.
Un milione di cellule, una per una
Il lavoro coordinato da Benjamin J. Schmiedel e Pandurangan Vijayanand nasce nell’ambito del progetto DICE, Database of Immune Cell Epigenomics, sviluppato per comprendere come le differenze genetiche fra gli individui influenzino il comportamento del sistema immunitario.
La coorte complessiva comprendeva 128 persone sottoposte a intervento chirurgico per carcinoma polmonare non a piccole cellule. I ricercatori hanno utilizzato porzioni macroscopicamente non tumorali del tessuto asportato. Nel principale atlante trascrittomico sono state analizzate 1.150.336 cellule immunitarie provenienti da 120 individui, suddivise in 29 popolazioni e sottopopolazioni differenti. È una dimensione sperimentale che consente di osservare fenomeni impossibili da riconoscere studiando soltanto poche migliaia di cellule complessive.
Lo strumento fondamentale è stato il sequenziamento dell’RNA a singola cellula, o single-cell RNA sequencing.
Il DNA contenuto nel nucleo può essere paragonato a una grande biblioteca nella quale sono conservate le istruzioni dell’organismo. Ma una cellula non utilizza contemporaneamente tutti i libri della biblioteca: ne “consulta” soltanto alcuni. L’RNA messaggero rappresenta, semplificando, la traccia delle istruzioni che in quel preciso momento vengono lette.
Analizzando l’RNA di una singola cellula è quindi possibile ricostruire quali geni siano attivi e con quale intensità.
La differenza rispetto alle tradizionali analisi di un tessuto intero è sostanziale. Se si mescolano migliaia di cellule e se ne misura l’espressione genica complessiva, il risultato è una media. Eventuali anomalie presenti soltanto in una rara sottopopolazione possono scomparire statisticamente. La tecnologia a singola cellula consente invece di separare linfociti T, linfociti B, cellule natural killer, macrofagi e numerosi sottotipi, osservandone individualmente il programma molecolare.
Dal DNA all’espressione dei geni
I ricercatori non si sono limitati a costruire una fotografia delle cellule polmonari. Hanno cercato di capire come le varianti genetiche ereditate da ciascun individuo modificassero l’attività dei geni.
È qui che entra in gioco l’analisi degli eQTL, expression quantitative trait loci. Un eQTL è una variante genetica associata a una variazione quantitativa dell’espressione di un gene.
In altri termini, due persone possono possedere versioni leggermente diverse della stessa regione del DNA. Quella differenza può non modificare direttamente una proteina, ma può far sì che in una particolare cellula un determinato gene venga acceso più intensamente, meno intensamente oppure in circostanze differenti.
Lo studio ha identificato circa 1.000 geni la cui espressione risultava influenzata da fattori genetici nelle cellule immunitarie residenti nel polmone, con associazioni che non erano state rilevate studiando analoghe popolazioni immunitarie presenti nel sangue.
È probabilmente questo il risultato concettualmente più importante della ricerca.
Una variante genetica non esercita necessariamente lo stesso effetto in tutte le cellule. Può essere quasi irrilevante in un linfocita circolante e diventare significativa quando lo stesso tipo cellulare vive da tempo in un tessuto, esposto a segnali provenienti dalle cellule circostanti, agli antigeni ambientali e alle caratteristiche specifiche dell’organo.
Il rischio genetico, quindi, possiede anche una geografia.
Il polmone come organo immunologico
Il polmone è particolarmente interessante da questo punto di vista perché costituisce una delle più grandi superfici di contatto fra organismo e ambiente esterno.
Ogni giorno attraverso le vie respiratorie transitano enormi quantità di aria insieme a particelle, pollini, microrganismi e sostanze chimiche. Il sistema immunitario polmonare deve svolgere un compito estremamente delicato: reagire rapidamente contro un vero patogeno senza produrre un’infiammazione continua contro ogni particella inalata.
Per questo nei polmoni vivono popolazioni specializzate di cellule immunitarie residenti: linfociti T della memoria residenti nei tessuti, cellule B della memoria, cellule natural killer e macrofagi, fra le altre. Il nuovo studio mostra che proprio alcune di queste popolazioni possono costituire il luogo nel quale le varianti genetiche associate alla malattia acquistano rilevanza biologica.
La conclusione si inserisce in un quadro che negli ultimi anni stava già prendendo forma. Per l’artrite reumatoide, ad esempio, è stata avanzata l’ipotesi che alcuni dei processi autoimmuni iniziali possano svilupparsi sulle superfici mucose, comprese quelle orale, intestinale e polmonare, molto prima della comparsa del danno articolare.
Anche il Giornale dei Biologi aveva richiamato questa prospettiva descrivendo studi nei quali autoanticorpi presenti nelle persone a rischio di artrite reumatoide mostravano caratteristiche tipiche dell’immunità mucosale. La ricerca di Chriswell e colleghi su Science Translational Medicine, ad esempio, ha individuato una risposta immunitaria verso ceppi intestinali di Subdoligranulum in una parte dei soggetti a rischio, rafforzando l’idea che almeno alcuni percorsi verso l’autoimmunità possano iniziare lontano dalle articolazioni.
Il nuovo lavoro del LJI estende questa impostazione: non considera più soltanto gli stimoli ambientali o microbici, ma mostra come predisposizione genetica e identità del tessuto possano combinarsi all’interno della stessa cellula immunitaria.
Dal gene alla malattia
Per collegare i risultati ottenuti nel polmone alle patologie umane, gli scienziati hanno confrontato gli eQTL identificati nelle diverse popolazioni cellulari con i risultati dei grandi studi genetici di associazione, i cosiddetti GWAS.
I GWAS confrontano il genoma di centinaia di migliaia di individui e individuano varianti più frequenti nelle persone affette da una determinata malattia. Il problema è che trovare una variante associata al lupus o all’artrite reumatoide non significa automaticamente sapere quale gene alteri, in quale cellula agisca e attraverso quale meccanismo favorisca la patologia.
La ricerca del LJI compie un passo intermedio decisivo: cerca di collocare quella variante dentro una specifica popolazione cellulare.
Alcune associazioni risultavano infatti circoscritte a uno o pochi tipi di cellule immunitarie. Il gene ZFP57, per esempio, mostrava segnali condivisi fra eQTL delle cellule immunitarie polmonari e varianti associate attraverso i GWAS a differenti malattie autoimmuni, suggerendo l’esistenza di meccanismi genetici comuni a patologie apparentemente diverse.
Questo non significa che sia stato trovato “il gene del lupus” o “il gene dell’artrite reumatoide”. Le malattie autoimmuni sono multifattoriali: decine o centinaia di varianti contribuiscono al rischio, insieme a sesso biologico, ormoni, infezioni, microbiota, fumo, esposizioni ambientali e altri elementi.
La novità consiste nell’avere individuato alcune delle cellule nelle quali questi fattori genetici potrebbero concretamente esercitare il proprio effetto.
Perché le donne sono più colpite?
Un altro risultato dello studio riguarda le differenze legate al sesso biologico.
Confrontando uomini e donne, i ricercatori hanno individuato circa 1.700 geni con livelli di espressione differenti fra i due sessi nelle cellule immunitarie polmonari. Diverse differenze coinvolgevano circuiti biologici legati all’infiammazione e alla regolazione della risposta immunitaria.
Il dato è particolarmente interessante perché numerose malattie autoimmuni colpiscono più frequentemente le donne. Nel lupus la sproporzione è particolarmente marcata.
Non sarebbe tuttavia corretto concludere che questi 1.700 geni spieghino direttamente la maggiore incidenza femminile. Lo studio dimostra una differenza di espressione, non un rapporto causale con la malattia.
Il sistema è certamente più complesso. Genetica dei cromosomi sessuali e ormoni interagiscono fra loro. Un lavoro pubblicato su Nature nel 2024, basato sul monitoraggio longitudinale di persone sottoposte a terapia con testosterone, ha mostrato che la modificazione dell’ambiente ormonale può rimodellare importanti circuiti immunitari, in particolare l’equilibrio fra interferone di tipo I e segnali proinfiammatori mediati dal TNF.
Anche il Giornale dei Biologi ha dedicato attenzione a questo studio, sottolineando come genetica e ormoni sessuali rappresentino componenti differenti ma interconnesse della diversità immunologica fra uomini e donne.
Il lavoro del LJI aggiunge ora un’altra dimensione: queste differenze potrebbero essere specifiche del tessuto e persino del sottotipo cellulare.
Perché il sangue può non bastare
Sul piano della ricerca biomedica, la conseguenza forse più rilevante è metodologica.
Gran parte dell’immunologia umana moderna è costruita su campioni di sangue. Ma se una variante genetica associata alla malattia modifica l’espressione di un gene soltanto in un macrofago polmonare o in un linfocita T residente nel tessuto, un prelievo ematico potrebbe semplicemente non mostrarlo.
Il sangue resta uno strumento diagnostico indispensabile, naturalmente. Ma non può essere considerato una rappresentazione completa di ciò che accade negli organi.
È un principio destinato probabilmente ad avere conseguenze anche oltre l’autoimmunità. Lo stesso approccio potrebbe essere applicato all’intestino nelle malattie infiammatorie croniche intestinali, alla cute nella psoriasi, alle articolazioni nell’artrite e al sistema nervoso nelle patologie neuroinfiammatorie.
La medicina di precisione potrebbe quindi diventare non soltanto geneticamente specifica, ma anche cellularmente e anatomicamente specifica.
I limiti dello studio
Un risultato così suggestivo richiede però prudenza.
Prima di tutto, il lavoro individua associazioni genetiche ed espressive: non dimostra che una determinata variante, attraverso una specifica cellula polmonare, provochi direttamente il lupus o l’artrite reumatoide.
Gli stessi autori sottolineano la necessità di studi funzionali capaci di verificare sperimentalmente i meccanismi individuati.
Esiste inoltre una caratteristica importante della coorte. I campioni non provenivano da volontari completamente sani, ma da persone con carcinoma polmonare sottoposte a resezione chirurgica; venivano analizzate zone non tumorali del polmone. Tumore, storia di fumo e altre patologie concomitanti potrebbero avere influenzato almeno in parte il profilo immunitario. La popolazione studiata aveva inoltre un’età relativamente elevata, con una mediana di circa 71 anni. Gli autori indicano esplicitamente questi fattori fra i limiti del lavoro.
Infine, non tutte le popolazioni immunitarie polmonari hanno potuto essere studiate con la stessa efficacia: alcune cellule, come diversi granulociti, risentono fortemente delle procedure necessarie per conservare e dissociare il tessuto.
Si tratta quindi di un atlante straordinariamente ampio, ma non ancora definitivo.
Una nuova mappa del rischio autoimmune
La portata della ricerca non consiste nell’avere trovato una singola causa dell’autoimmunità. Il risultato è forse più importante proprio perché suggerisce di abbandonare questa ricerca della “causa unica”.
Una variante genetica può essere innocua in un tipo cellulare e significativa in un altro. Una cellula può comportarsi in modo diverso nel sangue e nel polmone. Lo stesso gene può essere regolato diversamente negli uomini e nelle donne. Un’infezione, il fumo o l’esposizione continua agli antigeni ambientali possono modificare ulteriormente questo equilibrio.
La malattia emerge quindi dall’intersezione fra genoma, tipo cellulare, tessuto, sesso biologico e ambiente.
Da questo punto di vista, il polmone appare come qualcosa di molto diverso da un semplice organo respiratorio. È una vasta frontiera immunologica, continuamente esposta al mondo esterno, abitata da cellule che conservano memoria degli incontri precedenti e nelle quali la predisposizione genetica può assumere forme invisibili altrove.
Il dato forse più significativo dello studio del La Jolla Institute è proprio questo: per capire perché il sistema immunitario, in alcune persone, finisca per rivolgersi contro l’organismo che dovrebbe difendere, non basta sapere quali geni possediamo. Occorre capire dove e in quali cellule quei geni entrano realmente in azione.
Bibliografia di riferimento
- Schmiedel B.J., Gonzalez-Colin C., Fajardo-Rosas V. et al. Tissue-resident immune cells drive genetic risk in autoimmune and lung diseases. Nature Immunology, 2026. Pubblicato il 3 agosto 2026. doi: 10.1038/s41590-026-02596-2.
- La Jolla Institute for Immunology. Immune cells in human lung tissue may drive the development of autoimmune disease. Research News, 3 agosto 2026.
- Chriswell M.E., Lefferts A.R., Clay M.R. et al. Clonal IgA and IgG autoantibodies from individuals at-risk for rheumatoid arthritis identify an arthritogenic strain of Subdoligranulum. Science Translational Medicine, 2022;14(668). doi: 10.1126/scitranslmed.abn5166.
- Lakshmikanth T., Consiglio C., Sardh F. et al. Immune system adaptation during gender-affirming testosterone treatment. Nature, 2024;633:155–164. doi: 10.1038/s41586-024-07789-z.
- Doglio M., Ugolini A., Bercher-Brayer C. et al. Regulatory T cells expressing CD19-targeted chimeric antigen receptor restore homeostasis in Systemic Lupus Erythematosus. Nature Communications, 2024;15:2542. doi: 10.1038/s41467-024-46448-9.
- Esposito D. Artrite reumatoide: causa in un batterio intestinale sconosciuto? Giornale dei Biologi, novembre-dicembre 2022.
- Giornale dei Biologi, 2024. Approfondimento sulle differenze immunologiche legate agli ormoni sessuali e sullo studio successivamente pubblicato da Lakshmikanth e collaboratori su Nature.
