Malattia di Crohn e colite ulcerosa sono patologie croniche nelle quali genetica, sistema immunitario, microbiota e ambiente si intrecciano. La loro diffusione è in crescita e la diagnosi può arrivare dopo un percorso lungo, perché i primi sintomi non sono sempre specifici. Nel frattempo la medicina sta cambiando rapidamente: calprotectina fecale ed ecografia intestinale rendono meno invasivo il percorso diagnostico e di monitoraggio, mentre biologici selettivi e farmaci orali hanno ampliato le possibilità terapeutiche. All’orizzonte compaiono anche anticorpi bispecifici capaci di colpire contemporaneamente due vie dell’infiammazione. Ma una parte decisiva della ricerca guarda ancora più indietro, alla gravidanza e ai primi anni di vita, quando ambiente e microbiota potrebbero contribuire a programmare il rischio futuro di malattia.
Dolori addominali ricorrenti, diarrea che non passa, stanchezza, anemia, perdita di peso. Talvolta sangue nelle feci. Altre volte manifestazioni apparentemente lontane dall’intestino, come dolori articolari, lesioni cutanee o problemi oculari.
L’esordio delle malattie infiammatorie croniche intestinali, indicate con l’acronimo MICI — IBD, Inflammatory Bowel Diseases, nella letteratura internazionale — può assumere forme molto diverse. Le due principali sono la malattia di Crohn e la colite ulcerosa.
Non sono la stessa malattia. La colite ulcerosa interessa il colon con un’infiammazione continua della mucosa che parte tipicamente dal retto; il Crohn può invece colpire qualsiasi segmento dell’apparato gastrointestinale, dalla bocca all’ano, anche se predilige ileo terminale e colon, e può interessare l’intero spessore della parete intestinale.
Un approfondimento del Giornale dei Biologi ricorda proprio queste differenze e sottolinea come le IBD siano caratterizzate da un’infiammazione persistente dell’intestino. Un successivo articolo della stessa rivista evidenzia che Crohn e colite ulcerosa provocano una progressiva compromissione della mucosa gastrointestinale e sono associate a un’anomala risposta immunitaria dei tessuti intestinali.
Ciò che accomuna le due patologie è soprattutto una domanda ancora non completamente risolta: perché il sistema immunitario comincia a reagire in maniera inappropriata nell’intestino?
Non esiste una sola causa
Non esiste “il gene del Crohn” o “il batterio della colite ulcerosa”.
Le MICI sono malattie multifattoriali. Il modello oggi maggiormente accettato prevede che, in persone geneticamente predisposte, una combinazione di fattori ambientali, alterazioni della barriera intestinale e modificazioni del microbiota contribuisca a produrre una risposta immunitaria anomala e persistente.
In termini molto semplificati, viene meno parte della normale tolleranza nei confronti del complesso ecosistema microbico che abita l’intestino. Ne deriva un’infiammazione che, invece di spegnersi dopo aver svolto la propria funzione difensiva, tende a cronicizzarsi.
Una recente revisione dedicata proprio ai fattori precoci, alla dieta e al microbioma descrive le IBD come conseguenza di una perdita della tolleranza immunitaria nei confronti del microbiota intestinale, all’interno di un processo nel quale interagiscono genetica, immunità, microrganismi e ambiente.
Il microbiota, quindi, non va interpretato come un semplice elenco di batteri “buoni” o “cattivi”. È un ecosistema estremamente complesso che dialoga con l’epitelio intestinale e con il sistema immunitario.
Anche le fonti scientifiche presenti nell’archivio del Giornale dei Biologi ricordano che il microbiota può essere modificato da dieta, farmaci e, in particolare, antibiotici e che la disbiosi è stata associata, tra le altre condizioni, alle malattie infiammatorie intestinali.
L’ambiente che incontra i geni
La predisposizione genetica non è modificabile. Molti dei fattori ambientali con i quali quella predisposizione interagisce, invece, almeno in teoria lo sono.
È questa una delle aree più interessanti della ricerca contemporanea sulle MICI.
Il fumo di sigaretta rappresenta l’esempio classico, anche se il rapporto con le due principali IBD è complesso e differente. Per la malattia di Crohn il fumo è associato a maggiore rischio e a un decorso peggiore; non è quindi soltanto una questione di prevenzione generale, ma un fattore clinicamente rilevante nei pazienti che hanno già ricevuto la diagnosi.
L’alimentazione costituisce un altro grande terreno di ricerca. Una dieta occidentale ricca di alimenti ultra-processati, zuccheri semplici e grassi e relativamente povera di fibre può influenzare il microbiota e i suoi metaboliti. Questo non significa che un determinato alimento “provochi” da solo il Crohn o la colite ulcerosa: il rapporto fra alimentazione e malattia è molto più complesso.
Esistono però segnali epidemiologici interessanti già nell’infanzia. Uno studio discusso nel Giornale dei Biologi ha analizzato l’alimentazione di oltre 81.000 bambini, osservando un’associazione fra migliore qualità della dieta nel primo anno di vita e minore rischio successivo di IBD; un elevato consumo di bevande zuccherate risultava invece associato a un rischio maggiore.
L’associazione non dimostra da sola un rapporto causale, ma suggerisce qualcosa di importante: la storia delle MICI potrebbe iniziare molto prima della comparsa dei primi sintomi.
La finestra dei primi mille giorni
È proprio sui periodi iniziali della vita che si sta concentrando una parte crescente della ricerca.
Durante la gravidanza e nei primi anni dopo la nascita il sistema immunitario e il microbiota attraversano fasi cruciali di maturazione. Il neonato costruisce progressivamente il proprio ecosistema intestinale attraverso il contatto con la madre, l’alimentazione, l’ambiente, le infezioni e i farmaci.
Il Giornale dei Biologi sottolinea come il microbiota intestinale infantile rappresenti un elemento importante per la salute a breve e lungo termine e come l’allattamento contribuisca sia alla modulazione immunitaria sia alla formazione della comunità microbica intestinale.
Questo concetto viene oggi studiato con approcci epidemiologici molto più sofisticati.
Una grande analisi prospettica su oltre 103.000 bambini delle coorti svedese ABIS e norvegese MoBa ha trovato, dopo aver tenuto conto della frequenza delle infezioni, un’associazione fra esposizione agli antibiotici nel primo anno di vita e successivo sviluppo di IBD.
Una meta-analisi pubblicata nel 2026, che ha riunito gli studi disponibili fino alla fine del 2024, ha stimato nei bambini esposti ad antibiotici un rischio relativo di IBD circa 1,42 volte maggiore, con un’associazione più marcata per il Crohn. Gli autori sottolineano però correttamente che da questi dati osservazionali non è possibile dedurre automaticamente una causalità.
Il messaggio pratico non è dunque “non dare antibiotici ai bambini”. Gli antibiotici sono farmaci essenziali e talvolta salvavita. Il punto è evitare il loro uso non necessario, principio già fondamentale per contrastare l’antibiotico-resistenza e che potrebbe avere ulteriori implicazioni per la salute del microbiota.
Un’impronta che può iniziare prima della nascita
La finestra di suscettibilità potrebbe iniziare addirittura durante la gravidanza.
Una revisione sistematica degli studi sulle esposizioni precoci ha trovato associazioni fra successivo rischio di IBD ed esposizione prenatale ad antibiotici e fumo di tabacco, mentre l’allattamento risultava associato a un effetto protettivo.
In due grandi coorti scandinave, inoltre, un’esposizione materna più elevata al fumo durante la gravidanza e l’esposizione del bambino al fumo passivo nel primo anno di vita sono risultate associate a un maggiore rischio successivo di IBD.
È un campo nel quale occorre evitare determinismi. Nessuna di queste esposizioni significa che un bambino svilupperà necessariamente una MICI. Si parla di modificazione probabilistica del rischio in persone che possiedono una determinata suscettibilità biologica.
Ma il concetto è scientificamente importante: alcune malattie croniche dell’adulto potrebbero essere influenzate da interazioni fra ambiente, microbiota e sistema immunitario avvenute molti anni prima.
Inquinamento e PFAS: associazioni da interpretare con prudenza
Tra i possibili fattori ambientali vengono studiati anche l’inquinamento atmosferico e gli inquinanti chimici persistenti.
I PFAS — sostanze per- e polifluoroalchiliche — sono particolarmente interessanti perché persistono a lungo nell’ambiente e nell’organismo e possono interferire con diversi processi biologici.
Ma su questo punto è necessaria una precisazione rispetto a formulazioni troppo nette del problema.
Gli studi epidemiologici hanno effettivamente esplorato una possibile associazione tra esposizione ai PFAS e MICI, in particolare colite ulcerosa. Tuttavia una revisione con meta-analisi pubblicata nel 2026, basata su sei studi, ha rilevato risultati eterogenei: per il PFOA emergeva una tendenza verso un aumento del rischio di colite ulcerosa con l’aumentare delle concentrazioni sieriche, ma l’associazione complessiva non raggiungeva la significatività statistica ed era caratterizzata da notevole incertezza.
Parlare dei PFAS come causa dimostrata delle MICI sarebbe quindi prematuro. È più corretto considerarli possibili fattori ambientali sotto indagine, per i quali occorrono studi più robusti.
Questa distinzione è essenziale nella comunicazione scientifica: un’associazione epidemiologica è un indizio, non necessariamente la dimostrazione di un rapporto causa-effetto.
Perché la diagnosi può tardare
Uno dei problemi clinici delle MICI è che l’esordio non sempre presenta caratteristiche inequivocabili.
Diarrea, dolore addominale, stanchezza, alterazioni dell’alvo e perdita di peso possono comparire anche in infezioni, intolleranze, celiachia e disturbi funzionali molto più comuni. In alcuni pazienti predominano invece manifestazioni extraintestinali.
Il risultato può essere una sorta di peregrinazione diagnostica prima di arrivare allo specialista.
La diagnosi di Crohn o colite ulcerosa non dipende infatti da un unico esame. Le linee guida europee ECCO-ESGAR-ESP-IBUS del 2025 stabiliscono che deve emergere dall’integrazione di sintomi clinici, esami di laboratorio, endoscopia, istologia e tecniche di imaging.
Negli ultimi anni, tuttavia, alcuni strumenti non invasivi hanno assunto un’importanza crescente.
Calprotectina: un segnale nelle feci
Uno dei più utili è la calprotectina fecale.
È una proteina abbondante nei neutrofili, cellule del sistema immunitario che raggiungono la mucosa intestinale durante un processo infiammatorio. Quando l’infiammazione aumenta, cresce generalmente anche la quantità di calprotectina eliminata con le feci.
Non è un test specifico per Crohn o colite ulcerosa: valori elevati possono essere osservati anche in altre condizioni infiammatorie o infettive. È però un indicatore molto utile per capire se dietro sintomi intestinali apparentemente aspecifici possa esserci un processo infiammatorio organico.
Le linee guida europee aggiornate indicano la calprotectina fecale come il biomarcatore con la più elevata sensibilità per distinguere le IBD dalla sindrome dell’intestino irritabile e ne sottolineano il ruolo sia nella valutazione iniziale sia nel monitoraggio successivo.
È una differenza concettualmente importante. Un paziente con sindrome dell’intestino irritabile può avere sintomi molto fastidiosi, ma non presenta l’infiammazione cronica e il danno tissutale caratteristici delle MICI.
L’ecografia entra nell’intestino
L’altra grande evoluzione riguarda l’ecografia intestinale.
È non invasiva, ripetibile, priva di radiazioni e può valutare lo spessore della parete intestinale, la vascolarizzazione e altri segni associati all’attività infiammatoria.
Le linee guida europee del 2025 le attribuiscono ormai un ruolo di primo piano sia nella diagnosi iniziale sia nel monitoraggio, soprattutto nel Crohn. Insieme alla risonanza magnetica enterografica, l’ecografia può fornire informazioni sulla localizzazione e sull’estensione della malattia e sulle sue complicanze.
La tendenza è chiara: ridurre quando possibile il ricorso ripetuto a procedure invasive senza perdere informazioni sull’attività della malattia.
La ricerca guarda già oltre. Nel 2025 il Giornale dei Biologi ha descritto tecnologie ingeribili sperimentali progettate per attraversare l’intestino e fornire informazioni in tempo reale sulla barriera e sull’infiammazione, esempio di quanto rapidamente stia evolvendo la diagnostica gastroenterologica.
Ma la biopsia resta fondamentale
La crescente importanza dei biomarcatori e dell’ecografia non elimina l’endoscopia.
Nella valutazione iniziale di una sospetta MICI, le linee guida raccomandano l’ileocolonscopia con biopsie, associata all’imaging mediante ecografia intestinale, risonanza enterografica o entrambe. L’esame istologico dei campioni di mucosa rimane uno dei cardini per caratterizzare la malattia.
Il futuro diagnostico, quindi, non sembra essere la sostituzione di un esame con un altro, ma l’integrazione di strumenti differenti: biomarcatori per selezionare e seguire i pazienti, ecografia per osservare l’intestino in maniera ripetibile, endoscopia e istologia quando è necessario vedere direttamente la mucosa e analizzarne il tessuto.
Dall’anti-TNF alla medicina di precisione
Se la diagnostica è cambiata, la terapia delle MICI ha attraversato una trasformazione ancora più profonda.
L’arrivo degli anticorpi anti-TNF ha rappresentato una svolta. Farmaci come infliximab e adalimumab bloccano il tumor necrosis factor, una delle citochine centrali nella cascata infiammatoria.
Nel tempo, però, è diventato evidente che non tutti i pazienti rispondono e che alcuni perdono la risposta durante il trattamento.
Sono quindi arrivati farmaci con bersagli differenti: gli anti-integrine, che interferiscono con la migrazione dei leucociti verso il tessuto intestinale; gli anticorpi contro IL-12/23 e quelli più selettivi contro IL-23; e nuove piccole molecole capaci di agire all’interno delle cellule.
Le linee guida ECCO aggiornate riflettono ormai un panorama terapeutico nel quale, accanto agli anti-TNF, trovano posto anti-integrine, inibitori di IL-12/23, anti-IL-23 selettivi, JAK inibitori e modulatori del recettore S1P.
La terapia diventa una compressa
I JAK inibitori rappresentano un cambiamento interessante anche dal punto di vista farmacologico.
A differenza degli anticorpi monoclonali, sono piccole molecole somministrabili per via orale. Agiscono sulle Janus chinasi, enzimi intracellulari coinvolti nella trasmissione del segnale di numerose citochine.
Fra i farmaci di questa classe impiegati nelle IBD figurano, a seconda della patologia e delle autorizzazioni regolatorie, molecole come tofacitinib, filgotinib e upadacitinib. Le più recenti raccomandazioni europee comprendono inoltre anti-IL-23 quali risankizumab, mirikizumab e guselkumab.
Non esiste però il “farmaco migliore” in assoluto. La scelta dipende dal tipo e dalla gravità della malattia, dalle terapie precedenti, dall’età, dalle comorbidità, dal rischio infettivo e dalle caratteristiche del singolo paziente.
È questa progressiva stratificazione a spostare le MICI verso una medicina sempre più personalizzata.
Il “tetto terapeutico”
Nonostante il numero crescente di farmaci, rimane un problema: una quota significativa di pazienti non raggiunge una remissione profonda e duratura.
È quello che viene talvolta definito “therapeutic ceiling”, il tetto terapeutico delle strategie attuali.
Bloccare una singola via dell’infiammazione può non essere sufficiente perché il sistema immunitario dispone di molte reti parzialmente ridondanti. Se si chiude una strada, il processo infiammatorio può continuare attraverso un’altra.
Da questa considerazione nasce una delle strategie più interessanti della ricerca attuale: colpire due bersagli contemporaneamente.
Gli anticorpi bispecifici
Gli anticorpi bispecifici sono molecole progettate per riconoscere due target differenti.
L’idea, applicata alle MICI, è intervenire simultaneamente su due nodi della rete infiammatoria invece di bloccarne soltanto uno.
Un esempio sperimentale è SOR102, un costrutto bispecifico orale costituito da anticorpi a singolo dominio diretti contemporaneamente contro TNF-α e IL-23p19. Nel 2025 sono stati presentati i risultati di uno studio di fase 1b in pazienti con colite ulcerosa, con l’obiettivo di ottenere un’azione prevalentemente locale nel tessuto gastrointestinale.
Altri approcci bispecifici sono in sviluppo preclinico. Uno studio del 2025 ha per esempio sperimentato una proteina capace di riconoscere contemporaneamente TNF-α e il recettore Fc neonatale, con l’obiettivo di aumentare la concentrazione del farmaco nel colon infiammato. I risultati sono promettenti, ma provengono ancora da modelli sperimentali e non autorizzano a parlare di terapia disponibile.
La frontiera è quindi reale, ma ancora sperimentale.
Curare prima che compaiano i sintomi?
Forse la trasformazione più profonda non riguarda però un nuovo farmaco.
Riguarda il modo di pensare la malattia.
Per decenni la medicina ha incontrato il Crohn e la colite ulcerosa nel momento in cui l’intestino era già infiammato. Oggi la ricerca tenta di ricostruire ciò che accade anni prima della diagnosi: quali modificazioni compaiono nel microbiota, quando cambia la permeabilità intestinale, quali segnali immunologici precedono i sintomi e quali esposizioni ambientali contribuiscono a spostare un individuo predisposto verso la malattia.
Uno studio pubblicato su Gastroenterology nel 2025 ha mostrato, per esempio, che nei figli di persone con Crohn possono essere osservate precocemente caratteristiche differenti del microbioma e della permeabilità intestinale associate a un futuro rischio di malattia.
L’obiettivo più ambizioso diventa quindi identificare una fase preclinica, nella quale il processo biologico è già iniziato ma il paziente non è ancora malato nel senso tradizionale del termine.
È lo stesso cambiamento concettuale già avvenuto in altre patologie immunomediate.
Un ecosistema, non soltanto un intestino
Le MICI ci obbligano in definitiva ad abbandonare una visione troppo semplice della malattia.
Non sono soltanto patologie “dell’intestino”. Sono il risultato di una relazione alterata fra genoma, barriera mucosale, microbiota, sistema immunitario e ambiente.
Questo spiega perché due gemelli geneticamente simili possano non condividere necessariamente la stessa malattia; perché il rischio cambi nelle popolazioni che modificano rapidamente stile di vita e alimentazione; perché antibiotici, fumo e dieta siano oggetto di tanta attenzione; e perché il microbiota sia diventato uno dei grandi protagonisti della ricerca biomedica contemporanea.
Spiega anche perché sia necessario evitare messaggi semplicistici. Non esiste una dieta che garantisca di non ammalarsi, né la prova che un singolo inquinante o un ciclo di antibiotici provochino una MICI. Persino per i PFAS, nonostante l’interesse scientifico, le evidenze disponibili restano ancora insufficienti per stabilire un rapporto causale.
La direzione della ricerca è però evidente.
Da una medicina che interveniva soprattutto quando l’infiammazione aveva già prodotto danni, stiamo passando a una medicina che tenta di misurare precocemente l’infiammazione, controllarla senza procedure invasive, scegliere il farmaco in funzione del profilo del paziente e, un giorno, forse riconoscere la malattia prima ancora che diventi clinicamente evidente.
Per Crohn e colite ulcerosa potrebbe essere questo il vero salto di paradigma: non soltanto spegnere l’incendio, ma capire perché e quando viene accesa la prima scintilla.
Bibliografia e fonti
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- European Crohn’s and Colitis Organisation. New ECCO Guidelines on Opportunistic Infections in IBD – 2025 Update. Il documento riflette l’attuale panorama farmacologico comprendente anti-TNF, anti-integrine, anti-IL-12/23, anti-IL-23, JAK inibitori e modulatori S1P.
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